维生素D与肺癌

作者/医院肿瘤中心

肺癌已成为全球发病率、死亡率最高的恶性肿瘤之一。全球每年约有万人死于肺癌，占肿瘤相关死亡总数的18.%。我国近期的死亡调查和肿瘤登记资料亦显示肺癌已成为大多数城市中肿瘤所致死亡的主要病因。迄今为止肺癌细胞增殖的复杂过程及机制等尚未被完全阐明。近年来，越来越多的实验证据证实了维生素D对人类健康的影响不仅仅局限于对钙、磷代谢的调节。早在年，GarlandCF和他的同事第一次提出了维生素D是结肠癌的保护性因子。部分临床前实验证实了维生素D与肺癌细胞的增殖、分化及凋亡相关。近期的一些基于人群的研究也表明，低水平的血浆维生素D可能会增加肺癌患者发病及死亡的风险。本文将简要小结维生素D及其与肺癌关系的研究进展。

维生素D有五种化合物，与人体健康关系密切的包括两种形式即维生素D与维生素D3。人体所需的维生素D来源于食物与紫外线照射，其中紫外线照射为其主要来源。皮肤直接暴露于阳光照射下，7-脱氢胆固醇在紫外线照射下能够转化为维生素D3的前体，维生素D3前体则可迅速转变为维生素D3，其在血液循环中的半衰期约0个小时，维生素D3再经肝脏内5-羟化酶作用生成5(OH)D3，其与维生素D结合蛋白结合，在血液循环中半衰期约3周至3个月，作为维生素D的长期非活性存储形式，5(OH)D3最终主要在肾脏和其他组织中再次通过羟基化作用形成具有活性的1,5(0H)D3,发挥其生物学功能，其半衰期短，由4-羟化酶灭活。(见图1）

维生素D的抗肿瘤作用机制

抑制肿瘤细胞增殖多项研究表明维生素D发挥抗肿瘤细胞增殖的作用主要与其可以诱导细胞周期停滞相关，通过调节多种细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKI)的表达从而抑制肿瘤细胞的增殖。维生素D诱导的细胞周期停滞还与促有丝分裂的胰岛素样生长因子（IGFs）的下调及IGFs结合蛋白、组蛋白脱乙酰酶4及6等的上调相关。叉头蛋白是抑制细胞增殖及存活的转录因子,有研究表明维生素D可以迅速提高叉头蛋白的脱乙酰及脱磷酸作用从而达到其抑制肿瘤细胞增殖的目的。

促进肺癌细胞分化TrumpDL等人进行的研究表明，维生素D及其代谢产物能诱导肿瘤细胞分化，包括肺癌细胞等。姜淑娟等人的研究也证实了1,5(OH)D3对肺腺癌A细胞株有明显的促分化、促凋亡作用。其机制是通过上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，p16、p1和p7，抑制cyclin-CDK复合物的活性使视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化减少，抑制EF的转录活性，阻止肿瘤细胞进入S期，G0-G1期细胞堆积，从而诱导肿瘤细胞的分化或调亡。

诱导肺癌细胞凋亡目前已证实维生素D能诱导多种肿瘤细胞包括肺癌，胃癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌细胞的凋亡。维生素D可通过触发固有的线粒体功能障碍，细胞色素C的释放和产生活性氧等途径来诱导细胞凋亡。此外其还可通过下调抗凋亡蛋白（如Bcl-和Bcl-XL等）及上调促凋亡蛋白（如Bax，Bak和Bad等）来诱导肿瘤细胞的凋亡，在一些肿瘤中维生素D还能直接激活半胱氨酸蛋白酶从而发挥其促凋亡的作用。（见图1）

图1.维生素D的抗肿瘤机制

维生素D与肺癌的易感

年MohrSB等人开展了一项旨在了解紫外线照射与肺癌的发病关系的研究，研究对象分别来自于个国家，结果表明低水平的紫外线照射是肺癌发病的独立危险因素。01年GrantWB等人进行了一项研究，该研究共纳入了年至年北欧5个国家的来自于54个不同职业的万男性及万女性肿瘤患者，结果表明在男性人群中，紫外线照射与肺癌的发生呈负相关。以上的研究主要集中在紫外线照射与肺癌发病的关系，其间接的证明了维生素D水平可能与肺癌的发病负相关。在此基础上，部分学者围绕着外周血维生素D水平与肺癌的发病风险进行了一系列的研究。KilkkinenA等人在6,例芬兰人群进行了一项队列研究，多因素分析结果表明维生素D水平与肺癌的发病风险无关，然而在分层分析中女性及年轻人群维生素D水平与肺癌的发病风险负相关。WeinsteinSJ等人在男性吸烟人群中进行了一项研究，结果提示在5（OH）D3的水平与这一人群的肺癌发病风险无关。

维生素D与肺癌的预后

GrantWB的团队分别在00年及年就紫外线照射与美国人群及中国人群肺癌死亡率的关系分别进行了探讨，结果表明在美国人群中太阳B型紫外线照射和肺癌死亡率呈负相关，而这一结论同样适用于中国的男性肺癌患者。PorojnicuAC及LimHS等人也进行了类似的研究并得到了相似的结论。随着越来越多的研究结果表明紫外线的强度与肺癌患者的预后相关，学者们希望在临床中找到更多的证据来证实维生素D对肺癌患者的预后存在影响。ZhouW等人在年及年分别就外周血5(OH)D水平与不同分期的非小细胞肺癌患者的预后是否存在关联进行了研究，结果提示对于早期非小细胞肺癌患者外周血高水平5(OH)D及摄入维生素D较多的患者比外周血低水平5(OH)D及摄入维生素D较少的患者的RFS及OS均明显延长，且这种差异在IB-II期的肺癌患者中尤为明显，而外周血维生素D水平与进展期非小细胞肺癌的OS无关。01年ChengTY等人进行了一项纳入了16,例肺癌患者的大规模临床研究，该研究旨在明确血清5(OH)D的水平与肺癌死亡率的关系。结果表明血清5(OH)D的水平与不吸烟的肺癌患者的死亡率负相关，且血清中高水平的维生素A及补充维生素A或β-胡萝卜素会削弱影响。

维生素D缺乏所引起的其他临床效应

维生素D与肺癌的关联不仅仅表现其会影响肺癌的易感及预后。维生素D可能还会对许多组织和器官发挥生理作用产生影响，包括骨质密度,肌肉功能,神经认知、心理健康、免疫活性和胰岛素敏感性等。尽管在肺癌患者中这方面的研究较少，但这些关联可能对肺癌病人十分重要,因为它们可能会加重由肺癌诱发的不适或治疗引起的副作用。

尽管目前已有体外与体内研究提示高水平的维生素D可以抑制各种类型肺癌的生长与转移，且与肺癌的预后及预防相关。但是证据并不十分充足，且结论不一致。因此，仍需继续进一步的临床研究以期找到更多、更直接、充分、恒定的证据。未来关于维生素D与肺癌关系的研究方向主要包括以下几个方面：①肺癌患者外周血中的维生素D水平到底多少最为有益？②维生素D水平对于不同病理类型的肺癌的作用机制？③维生素D水平对肺癌患者肌肉功能,骨质密度,胰岛素敏感性,免疫活性,神经认知和心理健康等的影响有哪些？④寻找一种高效低副作用的维生素D类似物作为新的抗癌药物。

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