维生素D的作用机制及在抗感染中的作用

维生素D3的作用机制及在抗感染中的作用

关莎莎刘全忠（医院天津性传播疾病研究所）

《皮肤性病诊疗学杂志》，18(3)：-

维生素D是一种具有广泛生物学效应的脂溶性维生素，是类固醇类激素超家族中的重要一员。维生素D无生物活性，被血液中的维生素D结合蛋白运送至肝脏，经肝脏中肝细胞线粒体内的25-羟化酶系羟化后形成25-(OH)D，是维生素D在血液循环中的主要形式。25-(OH)D经肾脏1α-羟化酶CYP27b1催化形成1,25-(OH)2D，即最重要的维生素D活性代谢产物。1,25-(OH)2D通过作用在骨骼、肾脏等靶器官细胞内相应的维生素D受体（VDR），调节机体钙磷水平和骨骼代谢。事实上25-(OH)D可以在结肠、前列腺、乳腺、免疫细胞（包括单核细胞和巨噬细胞）等许多组织细胞中转化为1,25-(OH)2D。并且随着研究不断深入，发现VDR存在于淋巴细胞、抗原提呈细胞等几乎所有类型的免疫细胞中，具有调节淋巴细胞和巨噬细胞功能、调控基因表达等多方面作用。因此维生素D在感染性疾病中的调节潜能日趋明显。

一、维生素D受体

1,25-(OH)2D的生物学效应通过基因组和非基因组两种机制介导：前者指与核维生素D受体（nVDR）结合，作为配体依赖性转录因子发挥作用；后者是指与细胞膜上的VDR（mVDR）结合，通过靶细胞中的非基因组信号转导途径而发挥作用。

二、1,25-(OH)2D与免疫调节

抗原提呈细胞（APC）和T细胞是1,25-(OH)2D在免疫系统中发挥作用的主要靶细胞。另外，1,25-(OH)2D上调抗微生物肽的表达，在机体非特异性免疫中起重要作用。

2.1抗原提呈细胞（APC）

树突状细胞（DC）是启动T细胞介导免疫反应的首要环节。1,25-(OH)2D能够下调核因子-κB（NF-κB）的表达，阻碍DC的分化成熟，减少DC分泌IL-12和增加IL-10的产生，从而诱导出具有致耐受性表型和功能的未成熟DC。未成熟DC的致耐受性与T淋巴细胞的耐受性相关。

单核/巨噬细胞是非特异性免疫反应的主要防御机制。由于其细胞内含有1α-羟化酶，可催化形成1,25-(OH)2D，局部产生的较高浓度1,25-(OH)2D促进骨髓干细胞和外周血单核细胞向巨噬细胞分化，并直接作用于单核细胞和巨噬细胞，影响其功能。与体外实验结果相一致的是，缺乏维生素D的人和动物单核/巨噬细胞对非特异性炎性刺激的反应性明显降低，而且有吞噬和趋化功能障碍。

2.2抗微生物肽

抗微生物肽是非特异性免疫的“前锋”，可直接破坏病原体膜结构的完整性，也可通过基因效应发挥抗细菌、真菌、病毒的多重作用。1,25-(OH)2D可以刺激上皮细胞、单核/巨噬细胞。研究发现，维生素D可以诱导胃粘膜β-防御素的表达增强，从而加强了胃粘膜对抗幽门螺杆菌感染的免疫防御。在维生素D缺乏的状态下，巨噬细胞不能产生足够的1,25-(OH)2D上调抗微生物肽的合成。

2.3淋巴细胞

激活的T细胞可以表达VDR。CD4+T细胞是1,25-(OH)2D作用的直接靶点。1,25-(OH)2D促进CD4+T分化时偏向Th2细胞，调控Th1/Th2免疫偏移。维生素D缺乏或者VDR传递信号减弱时，Th1细胞活动会增强，而Th2细胞和调节性T细胞活动减弱。IL-2基因的表达是免疫应答初始的重要步骤。1,25-(OH)2D通过阻止IL-2转录因子活化T细胞核因子复合体的形成，抑制IL-2的分泌；1,25-(OH)2D-VDR复合体与γ干扰素（IFN-γ）启动子区结合，特异地抑制IFN-γ的表达。1,25-(OH)2D还可以通过抑制单核细胞产生IL-1，进而减少T淋巴细胞IL-2的产生，最终抑制淋巴细胞增殖。1,25-(OH)2D还可直接或通过辅助T淋巴细胞抑制B淋巴细胞产生免疫球蛋白。

三、维生素D与感染性疾病

维生素D会影响机体对感染的反应。流行病学调查研究证明维生素D水平与多种感染性疾病的发病率、病程转归均有显著相关性。

3.1维生素D与细菌感染

在对巨噬细胞吞噬金黄色葡萄球菌的吞噬活性的研究中，维生素D能增强巨噬细胞的吞噬能力，并对吞噬细菌后巨噬细胞自身凋亡有一定的抑制作用。临床实验证明维生素D结合治疗可以显著提高标准抗结核治疗的疗效，有利于结核症状较快好转，以及痰培养转阴。BodnarLM等人研究了早期孕妇维生素D缺乏与细菌性阴道病的关系，发现其发病率随着血清25-(OH)D浓度的降低而增高。这在黑人妇女中更明显，因为她们肤色导致皮肤维生素D合成不足，且饮食摄入量达不到标准。

3.2维生素D与病毒感染

体外研究证实维生素D缺乏与病毒感染相关，但临床报道很少。绝经后女性普遍存在维生素D缺乏，给予维生素D可降低绝经后黑人妇女患流感的风险。研究证明1,25-(OH)2D水平偏低与CD4细胞计数下降率、HIV相关性死亡率正相关。

3.3维生素D与其他感染

维生素D干预真菌、原生动物或寄生虫等感染性疾病的临床实验很有限。Snyman等在埃及血吸虫感染中给予维生素D结合治疗，有助于拓宽人们对活性嗜酸细胞和血吸虫特异性抗体积极作用的了解。

维生素D缺乏现象非常普遍。现在已有很多证据表明维生素D在感染性疾病中有复杂的免疫调节作用，流行病学研究也已证实维生素D水平与多种感染性疾病的发病率相关。随着研究的深入，维生素D有望成为广泛应用于感染性疾病综合治疗和预防的药物。

（来源：本文由南京大成医药整理编辑）

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