维生素D在肺部疾病中的作用

维生素D在肺部疾病中的作用

夏俊波（医院呼吸科）

《中华哮喘杂志》，6(4)：-

维生素D的代谢途径与生理作用

维生素D在与维生素D受体（VDR）结合前需要在肝脏和肾脏经过两次代谢。维生素D首先在肝脏线粒体经25-羟化酶作用转变为25-羟维生素D[25-(OH)D]，25-(OH)D在肾小管线粒体内1α-羟化酶（CYP27B）作用下生成具有生物活性的1,25二羟维生素D[1,25-(OH)2D]。维生素D还可以经过肾外途径代谢。许多免疫细胞和结构细胞表达1α-羟化酶，局部合成1,25-(OH)2D，参与维持局部内环境的稳定。

1上皮细胞

气道上皮最先与吸入的病原体接触。在感染细菌或病毒后，气道上皮细胞上调表达1α-羟化酶，将25-(OH)D转变为有生物活性的1,25-(OH)2D。气道上皮细胞在1,25-(OH)2D的作用下合成抗菌肽、β防御素-2和CD14。冬季下呼吸道感染增加与维生素D依赖的上皮机体防御功能随季节变化有关。

2巨噬细胞

佝偻病患者巨噬细胞吞噬功能下降，与血清中低维生素D水平有关。巨噬细胞激活分枝杆菌配体，在25-(OH)D存在的情况下对结核杆菌的抗菌能力增强。分枝杆菌激活TLR-2受体导致VDR和CYP27B表达增加致使25-(OH)D向1,25-(OH)2D的转换增加继而通过VDR表达抗菌肽也增加。

3树突状细胞

目前，大量文献也报道了维生素D能抑制DC（树突状细胞）成熟、细胞因子分泌和T细胞活化能力。体外单核细胞向DC分化过程中，维生素D使非DC标志CD14持续存在，阻止活化、分化标志-CD80、CD86、CD40、MHCⅡ和CD1α上调。相反，抑制性分子如ILT3和IL-10的表达升高。维生素D处理的鼠和人DC具有致耐受性，表现为活化同种异体T细胞能力下降，特别是Th1免疫反应。IL-12分泌，共刺激分子表达受损，IL-10分泌增加可能是产生致耐受能力的原因。DC成熟后，VDR表达下调，从而使成熟DC不容易受维生素D的调节，但是1α-羟化酶表达增加，成熟DC合成1,25-(OH)2D增加。

4T细胞

维生素D在适应性免疫系统中研究得比较透彻的是其调节T细胞增殖和功能的作用。1,25-(OH)2D抑制Th细胞的增殖，使细胞因子的表达从Th1路径转变为Th2路径。从1,25-(OH)2D可调节调节型T细胞来看，它可以直接作用于T细胞，近年来数据显示1,25-(OH)2D在适应性免疫反应的影响在于它可调节DC功能。维生素D使Th1/Th2平衡倾向于Th2并激活调节型T细胞。

5B细胞

研究显示1,25-(OH)2D通过抑制细胞增殖和诱导活化B细胞凋亡来维持B细胞的内稳态。1,25-(OH)2D抑制B细胞向浆细胞和记忆型B细胞转化。这些机制可能有助于对红斑狼疮和B细胞相关的疾病的发病机制的研究。系统性红斑狼疮患者血清25-(OH)D和1,25-(OH)2D水平均显著降低。

维生素D在肺部疾病中的作用

1维生素D在肺结核中的作用

系统回顾和meta分析发现血清25-(OH)D的水平偏低与活动性结核风险增加有关。多项随机、双盲、安慰剂对照试验也证实了维生素D对治疗肺结核有益处。67例肺结核病患者在治疗最初的6周内随机接受维生素D与安慰剂治疗，研究结果发现补充维生素D组痰液的变化（菌阳到菌阴）差异具有统计学意义（%VS76.7%，P=0.）。另外一个试验是以英国伦敦例接种卡介苗的成人为研究对象。随机给予受试者维生素D或安慰剂并持续6周。在体外，维生素D能在24h内显著增强受试者血液中卡介苗的浓度，但是不影响96h后抗原刺激IFN-γ的分泌。由于先天免疫反应的启动较获得性免疫反应快，作者将24h和96h的研究结果分别代表先天免疫和获得性免疫。试验结果发现补充维生素D可增强结核杆菌诱导先天性免疫反应。

在英国伦敦进行的一项多中心、随机、对照试验中，例痰涂阳性并接受标准抗菌治疗的肺结核患者在治疗前、治疗后第14天、第28天和第42天随机给予维生素D或安慰剂，结果发现给予维生素D的患者血清中25-(OH)D水平增加，维生素D并未影响痰培养由菌阳到菌阴转换的时间，但是维生素D增强了含有tt基因型VDR受体（TaqⅠ消化）患者痰培养由菌阳到菌阴的转换。

2维生素D在呼吸道感染中的作用

冬季紫外线照射不足，因而人体无法合成足够的维生素D。冬季维生素D不足可以解释流行性感冒和其他病毒性呼吸道感染的季节性波动。Ginde等对第三次全国健康与营养调查研究结果进行了再分析，他们假设维生素D水平与自我报道的呼吸道感染存在相关性。在对季节、体质量、吸烟史、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等因素进行校正后发现低25-(OH)D水平与近期上呼吸道感染独立相关。在有哮喘或COPD等呼吸道疾病的患者中，25-(OH)D与上呼吸道感染的关联似乎更强。

一项有名芬兰部队青年的前瞻性队列研究，在6个月的观察期内测定他们的血清25-(OH)D，血清25-(OH)D低者因呼吸道感染而病退天数显著增多。在一个包括例儿童的对照研究中（病例80例，对照70例），低血清维生素D（9ng/mL）与严重急性下呼吸道感染高度相关（P0.01）。

3维生素D在支气管哮喘中的作用

流行病学调查发现两者存在负相关性：Brehm等在拉丁美洲哥斯达黎加地区进行横断面调查，选取例年龄在6~14岁的哮喘儿童测定其维生素D水平，结果发现其中例哮喘儿童存在维生素D缺乏（30ng/mL），回归分析显示维生素D缺乏与哮喘发病之间存在相关性，并且维生素D含量越低，哮喘症状越严重。

Bener等的一个例的研究发现68.1%哮喘儿童存在维生素D缺乏，因此他们推测维生素D缺乏是儿童哮喘的预测因子。Devereux等研究发现给予妊娠期间妇女增加维生素D可减少儿童早期患哮喘的风险。该研究发现母亲在妊娠期间摄入维生素D含量越高，所生孩子早期出现哮喘症状的几率越低，与母亲在妊娠期间摄入维生素D含量低组相比差异有统计学意义。Li等研究发现中国成人哮喘患者普遍存在维生素D缺乏，维生素D水平与肺功能水平相关。

维生素D可能通过减少呼吸道感染这个哮喘促发因素而起到保护作用。维生素D也能调节上面提及的多种免疫细胞的功能。研究还发现给予维生素D可以通过促进CD4+T细胞分泌IL-10改善严重哮喘患者对糖皮质激素的不敏感性。

4维生素D在COPD中的作用

Black等从NHANESⅢ（第三年国家营养与健康调查研究）数据库收集了资料并进行分析。调整潜在误差后，他们发现血清维生素D水平与肺功能（FEV1和FVC）有显著的关联。有关COPD患者25-(OH)D的水平研究报道屡见不鲜。Jprgensen等发现等待肺移植的病人中大于50%有维生素D缺乏（20ng/mL）。在丹麦的一项针对门诊COPD患者的研究中68%的患者有骨质疏松和骨质减少。近期的一项研究表明COPD患者中维生素D缺乏相当常见，并与维生素D结合蛋白基因变异有关。

COPD患者中维生素D代谢的多条途径（摄入，生成，存储，代谢）都受影响。维生素D与COPD发病相关联的可能机制推测如下：①维生素D缺乏的直接后果是胸椎骨折和肺活量肺总量下降。Nuti等观察了例COPD患者，发现COPD严重程度和骨折密切相关。骨质减少相关的脊柱后突和肋骨活动受限，FEV1和FVC下降。由于COPD的病理生理变化而使胸廓性质改变导致呼吸肌衰竭。②维生素D缺乏导致肺防御功能改变，异常菌群生长并容易诱发感染。COPD急性发作是住院的一个重要因素并且导致FEV1快速下降。急性发作常由于病毒、细菌、不典型病原体或者是以上的联合感染。大约50%的急性发作者中都能检测到潜在的细菌性病原体。Wang等证实编码抗菌肽的基因（LL-37/hCAP-18）包含VDR配体启动子。数据显示人类单核细胞上TLRs的活化激活依赖内源性1,25-(OH)2D生成和活化的抗微生物途径。维生素D对细胞外基质的内稳态作用不仅仅表现在骨骼组织，COPD进展中肺也受维生素D影响。

Boyan等发现维生素D是一种细胞外基质更新调节剂，并通过基质金属蛋白酶分泌生长因子。基质金属蛋白酶在COPD患者诱导痰中升高并在COPD疾病发展中有重要作用。维生素D也可降低TNF-α导致的MMP-9上调。维生素D缺乏会导致MMP-9活性增强，从而使得肺组织细胞外基质降解。

结束语

维生素D有很多功能，不仅在钙盐代谢和维持骨内稳态，还有免疫调节，机体防御，感染，细胞增殖方面的作用，还与许多肺部疾病有关。

（来源：本文由南京大成医药整理编辑）

相关阅读（点击下列蓝字即可）：

维生素D在慢性阻塞性肺疾病治疗中的应用价值

维生素D与呼吸系统疾病

维生素D2注射液可迅速提高和维持血清25-(OH)D水平

宁志伟教授维生素D科普视频合集

25羟基维生素D，你检测了吗？

人民日报：晒太阳可以补充维生素D，你知道怎么晒吗？

其他经典阅读（点击下列蓝字即可）：

维生素D与糖尿病

英国《自然免疫学》杂志：维生素Ｄ是免疫细胞“司令员”

卫生部《防治骨质疏松知识要点》

卫生部《婴幼儿佝偻病防治方案》

谢忠建教授：钙剂和维生素D在骨质疏松防治中的经典作用

维生素D2注射液+醋酸钙+骨化三醇联合康复训练对脑卒中后偏瘫患者生活质量的影响