NEnglJMed补充维生素D

《NEnglJMed》补充维生素D与预防2型糖尿病在美国，超过万的成年人有患2型糖尿病的风险，即空腹血糖或糖化血红蛋白水平高于正常范围，但低于确诊为糖尿病的阈值。超重或肥胖、空腹血糖水平升高、糖耐量受损的人有更高的风险患2型糖尿病，可随着生活方式的改变减缓进展为糖尿病。然而，达到为维持明显的生活方式改变是有挑战性的，且即使在成功减肥后，糖尿病的残留风险仍然较高。在过去的十几年里，血液中25-羟基维生素D水平低已成为2型糖尿病的一个潜在的危险因素，而补充维生素D被认为是降低糖尿病风险的潜在干预措施。关于维生素D水平可能影响2型糖尿病风险的假设在生物学上是可信的，因为据报道，胰腺β细胞功能受损和胰岛素抵抗都与血液中25-羟基维生素D水平低有关。有观察性研究结果支持低血25-羟基维生素D水平与糖尿病风险之间的关系。在短期的机制研究中发现，补充维生素D可使胰岛β细胞功能指数提高40%。然而，补充维生素D是否能降低患糖尿病的风险尚不清楚。进行维生素D和2型糖尿病（D2d）试验以测试补充维生素D是否能降低成年人患2型糖尿病的风险。本研究为随机、双盲、安慰剂控制的的临床试验以评估口服维生素D3（胆钙化醇；每日IU）预防成年人患2型糖尿病风险的安全性和有效性。参与者符合年美国糖尿病协会（ADA）指南定义的三项糖尿病前期血糖标准中的至少两项：空腹血糖水平为-mg/dl（5.6至6.9mmol/L）；口服葡糖糖75g后2小时血浆葡萄糖水平为-mg/dl（7.8-11.0mmol/L）；糖化水平蛋白为5.7-6.4%（39-47mol）。其他入选标准为30岁或以上（美洲印第安人、阿拉斯加土著人、夏威夷土著人或其他太平洋岛民，均为25岁或以上）；体重指数（BMI，体重（千克）除以身高（米）的平方）为24至42（亚裔美国人为22.5至42）的人。血液中25-羟基维生素D水平低不是纳入标准。主要排除标准是糖尿病范围内的任何血糖标准、影响糖化血红蛋白水平的12个因素（除高血糖和种族外）、服用糖尿病或减肥药物、使用维生素D补充剂每日剂量超过0IU或每日服用钙的剂量超过mg。招募过程主要是用电子健康记录识别潜在合格成年人，然后亲自筛选，如果合格，进行第二次筛选，根据测得的空腹血糖、糖化血红蛋白及负荷后2小时血糖确定最终合格。干预和程序参与者被随机分配服用一种每天一次的含有IU维生素D3或安慰剂的软凝胶药丸。随机化分组，BMI（30或≥30)和种族(白人或非白人）。受试者在随机分配时和之后每6个月接受一瓶试验药。每次就诊时，都需返回装有未用药片的瓶子，以估计依从性。为了最大限度地提高试验观察治疗效果的能力，要求受试者在试验期间避免使用糖尿病专用或减肥药物，并将试验外服用的维生素D限制在每天0IU，包括多种维生素。由于担心补充剂中钙的大量摄入可能与不良后果有关，参与者被要求将钙的补充量限制在每天mg。在试验期间，通过信息表和每年两次的小组会议向参与者提供糖尿病预防的信息。随访时间为第3个月、第6个月，此后每年两次。在面对面访问的期间，进行了临时联系（电话或电子邮件）。所有的访问和接触都是为了促进鼓励坚持试验方案，并评估糖尿病，不良事件的发生，以及使用高剂量维生素D补充剂，糖尿病药物和减肥药物情况。本研究分析的主要结果是根据空腹血糖、糖化血红蛋白和口服葡萄糖后2小时血糖的血糖测试以及空腹血糖和糖化血红蛋白的半年测试得出的新发糖尿病。如果两个或三个血糖指标达到年ADA糖尿病阈值，该参与者被认为符合糖尿病的诊断。当仅空腹血糖或糖化血红蛋白测定值达到阈值时，在8周内进行阳性测定的验证性试验。如果只测量口服葡糖糖后2小时的血糖值符合阈值，则重复75g口服葡萄糖耐量试验以重新评估所有三种血糖测量值。如果重复测量为阳性或空腹血糖和糖化血红蛋白均为阳性（在重复口服葡萄糖耐量试验的情况下），则认为受试者符合糖尿病的诊断。在试验过程中，研究人员、照料者和参与者在得到糖尿病诊断结果之前都不知道血糖测试结果。通过参与者报告和每年空腹测量血清钙、血清肌酐和早晨时尿钙：肌酐比值（尿钙排泄量的粗略估计）来评估安全性。实验室测试在每个部位局部分析血清钙和肌酐，计算肾小球滤过率。其他血液和尿液样本在当地进行处理，然后运到中心实验室。采用经国家糖化血红蛋白标准化计划认证的离子交换高效液相色谱法测定糖化血红蛋白。用己糖激酶法测定血糖。从基线检查、第12个月和第24个月的访问中储存的血清样本被用于通过液相色谱-串联质谱法测量25-羟基维生素D，该方法通过维生素D外部质量评估计划实施的程序进行验证。统计分析该试验被设计为一项以例糖尿病事件为目标的事件驱动试验，总样本量为名参与者，平均分配至维生素D组和安慰剂组，根据维生素D组的假设风险比为0.75，安慰剂组的糖尿病发病率为每年10%，I型错误率为0.（考虑了单个中期分析），效力为90%，招募期限为2年，试验持续时间为4年，以及每年5%的随访停药率。意向治疗分析比较了由随机分组程序定义的组，包括所有参与者，无论是否遵守指定的干预措施或方案（例如，服用糖尿病或减肥药物）。所有分析的随访时间被计算为从随机化分配到发生主要结果、死亡、停药或最后一次无糖尿病随访的时间。我们没有对缺失的数据进行补充，但我们进行了敏感性分析，以评估对不完整数据的非信息性审查。由于服用治疗糖尿病的特异性药物将被视为主要结果的“竞争性事件”，我们预先进行了敏感性分析，其中主要结果是根据试验标准或使用糖尿病特异性药物的新发糖尿病的时间。按照方案中的计划，我们进行了探索性的每方案分析，当参与者停止试验药丸、开始糖尿病或减肥药物治疗、或从每天0IU试验限值以上的补充剂中摄取试验外维生素D时，对后续数据进行审查。该协议规定，该事件驱动试验将持续进行直到达到所需的糖尿病事件数（）。当大约70％的必需事件（个事件中的个）已经累积并且数据和安全监控发生时，对数据进行了临时分析，以检查使用Haybittle-Peto统计边界分析造成的伤害或优越的功效。由于在达到所需事件数时可以通过停止事件驱动的试验来提高效率，因此我们对事件计数进行了观察，并指定当试验在达到个事件的大约2个月内时，进行后续的计划随访，此时每个参与者的访问将被视为最后一次访问。所有在试验过程中发生的事件，包括那些在达到个事件的目标之后发生的事件，都被用来产生主要结果。为每组绘制了Kaplan-Meier生存曲线图。COX比例风险模型用于计算两组之间新发糖尿病的风险比。该模型包括作为主要预测变量的组间分配和分层变量（试验地点、BMI和人种）。我们还给出了一个没有分层变量的模型。两组在基线检查时的比较，以及关于停药率、试验药物停用率、糖尿病或减肥药物使用率、试验限值以上补充摄入量的比较，采用Fisher精确检验、卡方检验、Wilcoxon秩和检验或汇总方差t检验。在由关键基线变量定义的预先指定的亚组中评估了对维生素D补充剂反应的变异性。比较了两组的不良事件发生率。在评估预先指定的亚组分析的重要性时，如有必要，我们使用Hochberg调整了多重比较。对于主要结果，对主要结果的安全性分析或计划的探索性或事后分析未作任何调整；因此，仅给出点估计和95％置信区间，而没有P值。结果从年10月至年2月，共有人接受筛查（图1），人被随机分配接受维生素D（名参与者）或安慰剂（名参与者）；共有44.8%的参与者是女性，33.3%是非白人，9.3%是西班牙裔。参与者的平均年龄为60.0岁，平均BMI为32.1，平均糖化血红蛋白水平为5.9%（48mmol）。共有84.2%的参与者同时达到了空腹血糖和糖化血红蛋白的血糖标准；大约三分之一达到了三个血糖标准。最后一次随访是在年11月。两组的中位随访时间为2.5年（四分位数区间，1.9-3.5[维生素D]和1.7-3.5[安慰剂]）。在达到主要结果事件之前，10名参与者（每组5名）死亡，62名参与者（维生素D组34名，安慰剂组28名）撤回同意书（图1）。总体而言，99.1%的队列(维生素D组名参与者和安慰剂组1名参与者)提供了随访数据，要么通过包括中心实验室测试的访问，要么通过非访问会面来获取试验外的糖尿病诊断数据。血清25-羟基维生素D的平均基线水平为28.0ng/ml（69.9nmol/L），两组之间没有显著差异；78.3%的参与者的水平等于或大于20ng/ml（50nmol/L）（表1）。维生素D组在12个月（52.3ng/ml[.5nmol/L])和24个月（54.3ng/ml[.5nmol/L]）主要结果的平均25-羟基维生素D水平高于安慰剂组（分别为28.1ng/ml[70.1nmol/L]和28.8ng/ml[71.9nmol/L]）（图3）。图1：筛查，随机化和随访试验结束时，已经有名患者患上了糖尿病。维生素D组的名参与者（例通过特定试验的实验室检测确诊，20例通过裁决确诊），安慰剂组中有名患者（例通过特定试验的实验室检测确诊，18例通过裁决确诊）发生了新发糖尿病（主要结果），维生素D组和安慰剂组的发病率分别为每人每年9.39例和10.66例。维生素D组的风险比为0.88（95%可信区间[CI]，0.75至1.04；P=0.12）（图2）。当模型中不包括分层变量时，维生素D组的风险比为0.87（95%CI，0.75-1.02）。在用于解释缺失数据的敏感性分析中，风险比没有发生实质性变化。在根据试验标准或使用针对糖尿病的药物将糖尿病定义为新发糖尿病的敏感性分析中，维生素D组的风险比为0.88（95%CI，0.75-1.02）。亚组分析的结果与主分析的结果一致；在预先指定的亚组中，治疗效果没有明显的异质性（图3）。在对基线25-羟基维生素D水平低于12ng/ml（30nmol/l）的受试者（名受试者）的数据进行事后分析时，维生素D组的危险比为0.38（95%CI，0.18-0.80）。在基线25-羟基维生素D水平等于或大于12ng/ml（名参与者）的人群中，维生素D组的危险比为0.92（95%CI，0.78-1.08）。图2：有2型糖尿病风险的人群的Kaplan-Meier生存曲线依从性在诊断糖尿病之前，维生素D组共有名参与者（14.0%）和安慰剂组共有名参与者（14.2%）停止试验药、服用糖尿病或减肥药，或在试验外服用超过试验限值的维生素D补充剂。在试验期间，安慰剂组比维生素D组更多的参与者开始服用糖尿病或减肥药。尽管试验方案的总体依从性很高（85.8%的参与者按处方服药），但维生素D组（11.3%）的受试者比安慰剂组（8.9%）的受试者更多地停止试验药（95%CI，0.0-4.8）。在随访期间，安慰剂组（5.2%）的受试者比维生素D组（2.6%）的受试者报告使用的试验外维生素D补充剂超过每天0IU的试验限值。两组在试验限值以上服用试验外的钙补充剂的情况没有显著差异。在探索性的每方案分析中，当参与者开始服用糖尿病或减肥药物、停止服用试验药物或从每天0IU的试验限值以上的补充剂中摄取试验外维生素D时，会审查后续数据，主要结果发生在维生素D组的名参与者（21.9％）和安慰剂组的名（25.1％）（风险比，0.84；95%CI，0.71-1.00）。安全性在治疗方案中，两组之间没有明显的不良反应：高钙血症、空腹尿钙：肌酐比超过0.，肾小球滤过率低，肾结石（表2）。总的来说，维生素D组有47名受试者（3.9%）因不良事件而停药，而安慰剂组有37名受试者（3.1%）（差异为0.8个百分点；95%CI，0.7-2.3）。图3：预先指定的亚组分析表1：参与者基线时的特征表2：研究规定的不良事件在这项多中心、随机化、安慰剂对照试验中，有2型糖尿病高危人群未被选为维生素D缺乏症患者，在中位随访2.5年后，每天补充IU的维生素D3不会导致糖尿病风险显著低于服用安慰剂。在我们的试验进行期间，另外两个旨在测试维生素D补充是否降低高危人群患2型糖尿病风险的试验显示，维生素D的风险比与我们的试验相似。在挪威的Troms?VitaminD和T2DM的试验中，名糖尿病前期的白人成年人随机分配到每周IU（约每天IU）的维生素D3组或服用安慰剂组，维生素D组的参与者糖尿病风险在数字上低于安慰剂组，但差异不显著（风险比0.90；95%CI，0.69-1.18）。在日本的一项使用活性维生素D预防糖尿病的研究中，将6名患有糖尿病前期的成年人随机分为一种活性维生素D类似物（艾地骨化醇）或安慰剂组，维生素D组的糖尿病风险也比安慰剂组低，但差异再次不显著（风险比0.87；95%CI，0.68-1.09）。本研究的试验能够检测出服用维生素D的糖尿病风险比服用安慰剂的风险低25%。根据所有三个试验的结果，维生素D补充可以通过较小的效应量（10%到15%）降低未被选为维生素D缺乏症的糖尿病风险人群的糖尿病风险，但这些试验中没有一个能够测试这种效应量。我们的试验有几个优点。我们采用现代的血糖标准，以高血糖模式招募了一些糖尿病高危人群，这与临床实践中如何诊断糖尿病前期密切相关，最常见的是空腹血糖和糖化血红蛋白的标准。选择每天IU的维生素D剂量，以平衡安全性和有效性，并导致试验组在最初2年的随访中的血清25-羟基维生素D水平存在较大差异。在94%的病例中，主要结果是根据当前的ADA标准通过特定试验的实验室检测确定的，并且需要在糖尿病范围内进行两次检测才能确诊。我们的队列每年以固定的速率招募，这降低了因季节变化而产生混淆的可能性。最后，安慰剂组新发糖尿病的观察率（每人中每年10.7）与我们对每人每年10人的估计值一致。总体依从性较高，非方案联合治疗的总体使用率低。然而，在非依从性参与者中，安慰剂组中更多的人开始服用糖尿病或减肥药，并在试验范围之外服用超过试验限值的维生素D补充剂，而维生素D组中更多的人出于任何原因停止试验药片。在意向治疗或按方案分析中，非依从性参与者之间的这些差异是否使两组之间的风险差异向零转移或远离零值尚不清楚。对营养干预的反应取决于基线时的营养状况；因此，如果维生素D对预防糖尿病有作用，血液中25-羟基维生素D基线水平较高的人与基线水平较低的人相比，预计补充25-羟基维生素D的效果较小。由于伦理和实际考虑，对首选的25-羟基维生素D水平缺乏共识，以及我们希望最大限度地提高试验的外部有效性，我们没有把血液中的25-羟基维生素D作为纳入的标准。由于维生素D补充剂在美国成年人口中的使用越来越多，因此，根据当前的建议（≥20ng/ml），大约10名参与者中有8名的基线血清25-羟基维生素D水平被认为足够了。维生素D水平足够高的参与者比例可能限制了试验检测显著效果的能力。每天IU的维生素D剂量是避免潜在毒性的建议摄入量上限，尽管关于该剂量安全性的大型试验数据很少。有人担心，25-羟基维生素D水平高于50ng/ml（nmol/L）可能与不良反应有关。在本试验中，以每天IU的剂量补充维生素D3导致两组在方案规定的不良反应（高钙血症，禁食的尿液钙：肌酐比大于0.，肾小球滤过率低，肾结石）两组之间无显著差异。未测量24小时尿钙水平。总之，在没有因维生素D不足而选择的2型糖尿病高危人群中，每天补充IU的维生素D3不会比安慰剂显著降低患糖尿病的风险。本研究纳入了名糖尿病前期患者，参与者被随机分配到每天一次服用一种的含有IU维生素D3或安慰剂的软凝胶药丸两组中。根据空腹血糖、糖化血红蛋白和口服葡萄糖后2小时的血糖测试判断是否为新发糖尿病。在基线测量后的第3个月、第6个月，此后每年两次向参与者进行随访。结果发现，在不缺乏维生素D的糖尿病前期患者中，每天补充IU的维生素D3不会比安慰剂组显著降低患糖尿病的风险。参考文献:PittasAG,Dawson-HughesB,SheehanP,etal.VitaminDSupplementationandPreventionofType2Diabetes[J].NEnglJMed,,(6):-.（图片来源网络）本篇稿件由吴昕泽翻译整理预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇