阅临床生命中的维生素D

人类认识维生素D、维生素D的研究历程

维生素D是自然存在的脂溶性维生素，属类固醇激素。在人类30余种细胞及组织器官如小肠、骨骼、牙齿、肾脏、甲状旁腺、胰腺、B细胞、T细胞、卵巢组织、乳腺上皮细胞、附睾上皮细胞、某些神经组织、早幼粒细胞及多种癌细胞中都发现了维生素D受体（VDR）的表达。

维生素D是所有生物活性物质中一种非常独特的成分，具有多重作用，它是维生素，但本质上是激素，还可能是细胞因子。参与免疫应答、细胞生长、分化、凋亡等生理和病理学过程。

维生素D的生理作用与合成、代谢

1、维生素D的合成与代谢

维生素D（vitaminD，骨化醇）为环戊烷多氢菲类化合物，属类固醇衍生物，包括维生素D2（麦角骨化醇），维生素D3（胆骨化醇）两种结构形式的甾体衍生分子。

2、维生素D骨内作用

骨重建伴随人一生，从生命的起始，骨重建就开始了。骨重建是由破骨细胞吸收旧骨、成骨细胞生成等量新骨取代的骨转换过程。当骨吸收增加、骨形成减少时，骨重建脱偶联，发生骨质疏松。而骨形成过程中，维生素D发挥重要调节作用，是骨代谢重要的调节激素。

1,25-(OH)2D能够促进小肠黏膜细胞合成钙结合蛋白，增加小肠黏膜对钙的吸收，增加磷吸收。在肾脏，1,25-(OH)2D能够增加近端肾小管对钙、磷的重吸收，升高血钙水平，增加骨密度。在骨组织中，1,25-(OH)2D直接作用于骨的矿物质代谢，促进骨基质形成及类骨质矿化。

生理剂量下，1,25-(OH)2D通过活化和抑制相关转录因子，促进成骨细胞的增殖、刺激成骨细胞活性、促进骨基质形成。大剂量时，是破骨细胞(OC)成熟的主要激活因子，诱导OC分化因子RANKL的表达，使OC前体细胞成为成熟OC，促进OC的分化，促进骨吸收。

此外，维生素D可作为骨基质蛋白基因转录调节因子，调节Ⅰ型胶原和骨钙素等的合成。

3、维生素D骨外作用

维生素D的骨外作用部位主要包括：皮肤组织、骨骼肌、免疫系统、神经组织、心血管、生殖器官等。

维生素D可改善骨骼肌细胞钙代谢，提高平衡能力，减少跌倒。

1,25-(OH)2D可作为免疫调节剂用于类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病，既可达到防治效果，又避免了免疫抑制剂造成的副作用。

神经细胞也有特异性VDR表达，1,25-(OH)2D可以影响多种神经介质与神经营养因子的合成，调节中枢神经系统发育。维生素D缺乏引起神经障碍出现抑郁症、多发性硬化、纤维性肌痛、精神障碍或Parkinson病等。

维生素D对心血管系统具有重要保护作用。1,25(OH)2D同时可调节血容量，减少斑块破裂，改善血管和心肌重塑等，并降低对胰岛素的耐药性，减少胰岛素的耐药性导致的心脏病。

维生素D受体高度表达于多种人类肿瘤细胞，大量体内外研究证明它具有抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡等作用。维生素D缺乏与患癌症风险的增加相关，同时维生素D3能减缓癌症的进展。

维生素D缺乏时，可导致慢性肾病、蛋白尿。

研究发现维生素D与糖尿病相关。1,25(OH)2D可与胰岛细胞表面的VDR结合，促进胰岛素分泌、增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗。Pittas等研究发现，维生素D的摄入量与2型糖尿病发病的危险性呈明显负相关。孕早期25（OH）D水平降低增加了妊娠期糖尿病的发病的风险，维生素D缺乏是妊娠期糖尿病发病的重要危险因素；同时维生素D缺乏时，子代出现胰岛素自身抗体，增加先兆子痫风险。

维生素D的流行病学

1、国内外不同地区维生素D水平

国内外多项流行病学研究结果显示，维生素D不足的发生率高达30%～80%，老年人、较贫困地区的发病率可能更高，全球近10亿人维生素D缺乏或不足，且逐年上升。40%～%欧美老人存在维生素D缺乏；50%绝经后骨质疏松妇女药物治疗时存在维生素D不足[25（OH）D水平小于30ng/mL（75nmol/L）]。维生素D缺乏已成为世界范围的公共健康问题。

一项18个国家名绝经后骨质疏松患者维生素D3临床研究显示，所有国家地区普遍存在维生素D不足或缺乏。发病率：拉丁美洲：53.4%、欧洲：57.7%、中东：81.8%、亚洲：71.4%、澳大利亚：60.3%。

张萌萌等对吉林省（43°N地区）20～80岁健康人群25（OH）D水平进行调查，并与国内、外不同地理纬度国家、地区对比研究，结果显示：上海（31.7°N地区）20～49岁健康男性25（OH）D水平高于北京市（39.9°N地区）同年龄段健康男性；广州市（23.1°N地区）、贵阳市（26.5°N地区）20～59岁健康人群25（OH）D3水平高于上海、北京同年龄段人群。吉林省健康男性、女性血清25（OH）D水平低于上海、北京、广州、贵阳、岳阳市健康人群，低于白俄罗斯（53°N地区）、波兰（50.3°N地区）、乌克兰（47.3°N地区）、匈牙利（47.5°N地区）、西班牙（18.1°N地区）健康人群。

维生素D3缺乏或不足在中国妊娠妇女中十分普遍，对孕妇的维生素D3流行病学调查显示：＞90.5%研究组内孕妇维生素D水平低于30ng/mL，其中，维生素D不足（20～29ng/mL）占21.9%，维生素D缺乏（＜20ng/mL）占68.6%，维生素D充足仅占9.5%。应考虑对妊娠妇女实施基础的筛查及预防性措施。

2、维生素D的影响因素

环境因素（香烟、空气微粒、吸入性氧化剂等）、日照、地理纬度、年龄因素、皮肤因素、种族、人工紫外线（UVR）等都影响维生素D的合成。

日光紫外线是影响维生素D合成的一个重要环境因素，多项研究表明，冬季阳光照射时间短，且通过大气层的紫外线B减少，尤其高纬度地区日照时数少，人们又缺少户外活动，都影响维生素D合成。Johnell认为居住地区纬度影响维生素D合成，并与人群骨折发生有关。每离开赤道10°，髋部骨折风险增加0.6%。

研究表明，随年龄增大，皮肤中7-脱氢胆固醇水平下降，维生素D合成减少。女性25（OH）D水平低于男性，这与女性长期使用防晒霜和防晒用品，户外活动较少，尤其是上班族早出晚归，中年妇女则以操持家务时间居多等因素有关。有研究报道，穆斯林国家的女性与传统服饰以及肤色有关，一般女性需要遮盖身体以及头面部，而且皮肤黑色素是天然的防晒霜，这些均可以阻挡阳光照射至皮肤，致使维生素D合成减少。

此外，饮食结构、季节因素、海拔高度等都能影响维生素D3的合成。

3、维生素D参考范围

根据Holick在新英格兰杂志发表的维生素D3水平判定标准，维生素D3水平范围见下表。

维生素D水平(ng/mL)

定义

血清

维生素D缺乏

＜20

轻度缺乏

10～20

中度缺乏

5～10

严重缺乏

＜5

维生素D不足

20～29

维生素D充足

30～

维生素D中毒

＞

4、维生素D水平监测

1,25-(OH)2D含量的测定方法难度较大,血浆半衰期约为4h，水平仅为25-(OH)D的1/0，并受血PTH、钙和磷的精细调节。而25-(OH)D在血中水平高、半衰期较长（2～3周）、生物活性稳定，同时是合成1,25-(OH)2D的前体，推荐采用血清25-(OH)D监测血清维生素D水平。

维生素D与骨质疏松

1、骨疏松演变过程中的维生素D

骨质疏松的病理学基础是骨吸收、骨形成脱偶联，造成骨量低下。维生素D是骨代谢调节的重要激素，可调节成骨细胞中多靶基因表达，促进成骨细胞增殖分化。成骨细胞表面表达维生素D受体（VDR）。维生素D可促进成骨细胞增殖、提高成骨细胞活性；调节钙、磷代谢；加快骨矿化，促进骨基质形成。维生素D缺乏，成骨细胞增殖分化低下，骨形成减少。

维生素D缺乏或不足，可导致继发性甲旁亢，间歇性小剂量PTH促进骨形成，持续大剂量PTH会促进骨吸收，加快骨转换。维生素D缺乏是骨质疏松的危险因素，也是骨质疏松性骨折的危险因素。

2、维生素D治疗骨质疏松的临床应用

★基础措施：维生素D是防治骨质疏松必不可少的基础药物。人体需要的维生素D主要接受日照后由皮肤合成，极少量来自食物。对缺乏日照及维生素D吸收不充分者常有维生素D不足甚至缺乏，需补充足够的维生素D，用于骨质疏松的预防与治疗。

基础措施适用于一般人群预防和治疗骨质疏松症的基本措施；需要长期坚持，应贯穿于骨质疏松防治的全过程；骨质疏松症药物治疗和康复治疗期间同样适用。

★维生素D的联合用药：贯穿整个治疗过程。维生素D可与骨吸收抑制剂联合使用，与骨形成促进剂联合使用，与钙剂同时使用。

★补充维生素D的临床意义：缓解临床症状、增加骨密度、增加肌肉力量降低跌倒发生率、降低骨质疏松性骨折发生率、促进骨折愈合。

★补充钙和维生素D3制剂的注意事项：作为防治骨质疏松的基本健康补充剂，钙和维生素D一般应长期服用。推荐剂量长期应用总体是安全的，必要时可检测血及尿钙水平以做调整。维生素D和钙应当和其他抗骨质疏松药物长期联合应用。对有钙代谢异常、肾结石等患者应谨慎使用，在检测血及尿钙水平后酌情决定。使用普通维生素D时，可通过测定血中25（OH）D了解维生素D的营养状态以调节剂量。使用活性维生素D及其类似物时，不能通过测定血中25（OH）D水平评估维生素D的营养状态。

3、维生素D的未来

维生素D参与细胞生长、分化、凋亡的分子机制，维生素D受体介导成骨细胞基因表达，与人类多种疾病的发生机制相关。维生素D缺乏与心血管病、肿瘤、糖尿病、慢性肾病、自身免疫性疾病密切相关。研究发现，血液中25(OH)D达到43ng/mL时可有效减少心脏病死亡率；25(OH)D低于20ng/mL时，十几种癌症发病率可能上升，并且与癌症复发和转移有关；25(OH)D缺乏与糖尿病密切相关，对糖尿病发生及血糖的控制发挥着重要作用；慢性肾病监测血中25(OH)D水平可作为诊断依据；吉林省骨质疏松诊疗中心一项研究显示维生素D与骨密度呈正相关关系；维生素D可改善肌肉强度和平衡能力，减少跌倒发生。瑞士苏黎世大学一项荟萃分析显示，维生素D显著降低者跌倒风险达22%。

中国骨质疏松患病人群万，中国60岁以上老龄人口2.14亿人，骨量减少人群约为2.1亿人，我国约70%～80%的中老年骨折是因骨质疏松引起的。维生素D缺乏是骨质疏松的危险因素，也是骨质疏松性骨折的危险因素，研究发现，当血清中25（OH）D水平超过30ng/mL时，骨折风险降低，且与维生素D3摄入剂量呈明显正相关。

维生素D多种活性作用与人类健康密切相关，维生素D缺乏已成为国内乃至全球的公共健康问题，严重影响人们的生活质量，深入研究维生素D与人类疾病发生的机制，研究维生素D缺乏导致的骨质疏松及其与维生素D代谢相关疾病的预防、治疗具有重要的、深远的意义。

本文作者为《中国骨质疏松杂志》主编，原文发表在《中国骨质疏松杂志》年第11期。

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