头条维生素D缺乏与儿童危重病
本文作者为首都医科医院重症医学科贾鑫磊和钱素云，本文已经发表在《儿科学大查房》年第六期。
综述目的维生素D（VitD）是儿童生长和发育过程中所必需的维生素。VitD缺乏可导致佝偻病，一种影响骨骼正常发育的疾病。有研究进一步发现，VitD缺乏可导致免疫功能下降，癌症发生风险增加，毛发生长缓慢，以及骨软化症的发生。
综述方法对近期与VitD缺乏，儿童危重症发生发展等相关的文献进行检索与回顾，总结VitD缺乏与儿童危重症发生发展之间的相关性。
最新进展在儿童危重患者中，VitD缺乏普遍存在。除调节钙磷代谢外，VitD缺乏与儿童感染性疾病、呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、糖代谢相关疾病等的发生发展密切相关。
总结近年研究显示，VitD在儿童危重病发生发展的多个环节中发挥着重要作用，给予足够的VitD可能有助于改善患儿营养状况，降低感染率，甚至降低多脏器功能衰竭的病死率。
引言
维生素D（VitD）是儿童生长和发育过程中所必需的维生素。近年来人们对VitD的认识越来越清楚，研究发现脂溶性VitD不仅对调节钙、磷代谢有关键作用，对免疫调节、降低感染也有至关重要作用。VitD与儿童呼吸系统疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病和心血管疾病等密切相关。另一方面，在普通人群中，VitD缺乏非常普遍，对于危重患者，治疗时很少考虑或去处理VitD缺乏。已有研究证实，VitD缺乏是重症监护治疗病房（ICU）内患者死亡的独立危险因素［1-3］。本文对近年VitD研究现状进行总结，阐述重症患者VitD缺乏的临床意义，以期引起医师对ICU内危重患儿VitD缺乏的重视。
维生素D代谢
VitD为类固醇衍生物，是人体所必需的一种营养物质。VitD以多种生物形式存在，其中维生素D3（VitD3）最为重要。紫外线照射皮肤后，皮肤内7-脱氢胆固醇异构化形成VitD3，VitD3本身无生物学活性，需经肝细胞微粒体内的25-羟化酶作用形成25羟基维生素D3[25（OH）D3]，后者经肾脏近曲小管上皮细胞线粒体内的1-α羟化酶羟化，形成VitD的活性形式1，25-二羟维生素D3[1，25（OH）2D3]，1，25（OH）2D3可发挥生物效能。1，25（OH）2D3的生物效应由细胞内特异的VitD受体（VDR）介导［4］，它是一种核受体超家族成员，广泛分布于骨骼、小肠、肾脏、心脏、脑组织、肝脏、皮肤和牙齿等组织或器官中（见图）。VitD与VDR结合后可调节肾、肠道钙磷代谢，还可促进胚胎组织发育、成熟，参与免疫系统调节，抑制细胞坏死，调节细胞增值和分化。
维生素D缺乏流行病学
目前，尽管对于25羟基维生素D[25（OH）D]的最佳血清浓度还未达成共识，但大多数专家认为，可将VitD缺乏定义为血清中25（OH）D浓度50nmol/L（或20ng/mL）[1]。年Lee等[2]纳入42例危重患者，通过研究发现，VitD缺乏的发生率为67%。NcNally等[5]对加拿大7家儿童重症监护治疗病房（pediatricintensivecareunit，PICU）中例危重患儿进行调查，发现VitD缺乏的发生率为69%，并且维生素缺乏与疾病的严重程度相关。Rippel等[6]对例危重患儿进行调查，发现VitD缺乏的发生率为34.5%。Madden等[7]对名PICU内的危重儿童进行调查，发现VitD缺乏的发生率为40.1%，其中心脏术后患儿VitD缺乏的发生率高于普通内科ICU患儿（40.5%对22.6%）。表中列出了三项危重患儿VitD缺乏的相关研究。
导致VitD缺乏的原因很多，其中VitD摄入不足、阳光照射少、长期住慢性病病房、抗癫痫治疗、透析、合并肾病综合征、高血压、糖尿病、冬季、甲状旁腺激素水平高、低血钙和低蛋白血症等均为VitD缺乏的高危因素。
维生素D与儿童危重病
维生素D与营养：危重病往往影响患儿的营养状态，而危重患儿的营养状况又与住院时间和病死率密切相关[8]。急性或慢性营养不良可降低T细胞、吞噬细胞分泌的免疫球蛋白A抗体的数量和功能，同时降低许多补体成分的水平。微量元素和维生素的缺乏可严重影响细胞介导的免疫反应，如淋巴细胞刺激反应，还可降低白细胞分化抗原（CD）4+与CD8+细胞的比值，降低吞噬细胞的趋化能力。对于危重患者，合理的营养支持非常重要，因为营养元素缺乏可能导致患者病情加重，从而影响预后。
广义的营养不良除营养不足外还包括营养过剩。近来，有研究发现VitD缺乏与肥胖密切相关[9]。血清25（OH）D及l，25（OH）2D3的浓度均与体重指数（BM）呈负相关[10]。潜在的原因可能为肥胖者活动少，着装习惯导致的受日光照射面积小，以及大量的VitD储存于脂肪组织中。研究发现，补充VitD有利于减轻体重。因此，肥胖者比非肥胖者更需要补充VitD。只有增加安全、合适的日照时间，食用强化VitD的食品或者补充高剂量的VitD才能保证体内VitD水平充足。
维生素D与感染性疾病：PICU内危重患儿多存在免疫功能紊乱，故较易发生感染性疾病。目前的研究认为，人体存在一条依赖VitD的抗感染途径:VitD可对多种免疫细胞和细胞因子发挥作用，进而调控先天性免疫和适应性免疫应答反应[11]。有研究表明VitD是一种新型神经内分泌-免疫调节激素，可介导单核细胞进一步分化成熟为吞噬细胞；并能促使单核细胞、吞噬细胞或被激活的T细胞产生白细胞介素（IL）-1、2、3、6和肿瘤坏死因子（TNF）-α、γ，增加干扰素（IFN-α）的合成，IFN-α又刺激巨噬细胞产生羟化酶，最终生成25（OH）D3，这为正反馈效应。
25（OH）D3还能抑制CD4的表达和人体单核细胞相关病毒感染。VitD抑制B细胞前体分化为浆细胞，进而减少浆细胞的增殖和免疫球蛋白的产生[12]。VitD抑制T细胞增殖[13]，尤其抑制Thl细胞产生γ干扰素（IFN-γ）和IL-2，以及抑制巨噬细胞激活。这些作用进一步阻止抗原呈递、IFN-γ募集T淋巴细胞和IL-2刺激T细胞增殖。相反，VitD可引起IL-4，IL-5和IL-10浓度升高，导致Th1/Th2平衡发生改变[14]。T调节细胞（Treg）增多时，FoxP3和IL-10的表达会增加[15]。IL-10的浓度升高为CD4+/CD25+Treg细胞阻止Thl细胞成熟的方式之一。VitD还可通过树突状细胞影响T细胞分化，例如VitD减少树突状细胞共刺激分子CD40、CD80、CD86的表达并减少IL-12的分泌。上述改变会显著降低这些细胞的抗原呈递能力。故在一些感染性疾病及由Th1细胞因子介导的免疫性疾病，如多发性硬化、炎性肠病和I型糖尿病的发病过程中，VitD通过对细胞因子生成、Th1/Th2平衡进行调节而发挥重要作用。
另一方面，VitD可活化多核细胞、单个核细胞和巨噬细胞Toll样受体（toll-likereceptors，TLR），进而激活天然免疫反应。TLRs的活化可诱导上述细胞产生抗微生物多肽和活性氧，进而杀灭微生物[16]。VitD可诱导骨髓和上皮细胞产生抗菌肽（antimicrobialpeptide，LL）[17]，并通过介导抗菌肽表达而发挥杀菌作用。抗菌肽是巨噬细胞及中性粒细胞产生的一种抗菌蛋白，具有广谱抗菌活性。Liu等[17]利用结核杆菌19KD的脂蛋白刺激人巨噬细胞TLR2，观察到细胞中寡聚核苷酸（CP27b）、VDR表达上调，同时发现VitD能够作用于靶基因，通过细胞的自分泌作用产生抗菌肽从而发挥杀菌作用。另有研究发现，在泌尿道上皮防御机制中TLR发挥重要作用[18]，VitD缺乏时，其对泌尿道局部免疫功能的调节能力减弱，这可能导致泌尿道防御功能减弱，进而发生尿路感染。Jeng等[19]对ICU内24例全身性感染患者与25例非全身性感染患者进行比较，发现全身性感染组患者血清中的25（OH）D、人源抗菌肽LL-37、VitD结合蛋白浓度明显低于非全身性感染组，且25（OH）D水平与LL-37水平呈正相关。由于LL-37存在于结肠上皮、呼吸道中，故VitD缺乏可导致慢性呼吸道感染、气道细菌定植及肠道感染。
维生素D缺乏与呼吸系统疾病：目前有研究表明，VitD与支气管哮喘病因学密切相关。儿童免疫系统多不成熟，而与免疫系统功能相关的细胞均含有VitD受体。VitD主要影响机体的免疫系统，可能参与哮喘病因学。VitD是一种重要的免疫调节剂，它与VDR结合后发挥生物学效应。与T辅助淋巴细胞发展失衡相关的免疫系统代谢病亦与VDR多样性相关［20］。相关研究表明，辅助性T淋巴细胞亚群（Th亚群）功能紊乱可能是支气管哮喘发作的一个重要环节[21]。Brehm等[22]在拉丁美洲哥斯达黎加地区进行横断面调查，纳入例年龄在6~14岁的哮喘儿童，测定这些儿童的血浆25（OH）D3含量，发现其中例（28%）哮喘儿童存在VitD缺乏（30ng/mL），回归分析显示VitD缺乏与哮喘发病之间具有相关性，并且VitD含量越低，哮喘症状越严重。增加25（OH）D3浓度可降低总免疫球蛋白（Ig）E和嗜酸细胞水平，最终降低严重哮喘发病率。Devereux等[23]发现，妇女在妊娠期间增加摄入VitD可使儿童早期哮喘发生风险降低。毛细支气管炎是好发于婴幼儿的一种喘息性疾病，Janssen等[24]发现，许多与免疫器官及免疫功能相关的基因，包括VDR的单核苷多型基因，与呼吸道合胞病毒引起的严重毛细支气管炎相关。Mansbach等[25]也证明VitD缺乏可使毛细支气管炎的发病率增加。
维生素D与糖代谢：VitD缺乏与自身免疫性疾病如Ⅰ型糖尿病的发病相关[26]。Ⅰ型糖尿病是T细胞介导的自身免疫性疾病。Harris等[27]发现，1，25（OH）2D3可以延缓β细胞凋亡，促进外周T细胞凋亡，最终减轻自身免疫反应。婴儿期补充VitD可调节细胞免疫，进而降低Ⅰ型糖尿病的发病率。芬兰的一项研究表明，VitD缺乏的儿童，其Ⅰ型糖尿病的发生风险增加了%[28]。而欧洲糖尿病研究亚组2发现，供给VitD可使儿童Ⅰ型糖尿病的发病率降低33%[29]，还发现孕妇增加摄取VitD可降低子代Ⅰ型糖尿病的发病率。
在危重患者中，应激性高血糖较为常见。若血糖控制不佳，则机体感染机率增加。除糖异生增加外，胰岛素抵抗亦为应激性高血糖的发病机制之一，而目前越来越多的证据表明VitD缺乏与胰岛素抵抗之间存在关联。Chiu等[30]纳入糖耐量正常的受试者，采用葡萄糖钳夹技术，探讨VitD与胰岛素敏感性及B细胞功能之间的相关性，发现糖耐量正常的受试者血清中25（OH）D的浓度与胰岛素敏感性呈正相关，且随着其浓度从10ng/mL增长至30ng/mL，胰岛素的敏感性改善了60%，这提示VitD缺乏加重了危重患者的胰岛素抵抗，进而使应激性高血糖难以控制，最终导致了不良预后。
维生素D缺乏与骨骼肌肉疾病：骨骼是VitD的主要靶器官，1，25（OH）2D3调节骨骼的形成和再吸收[31]。当体内1，25（OH）2D3水平下降时，钙的吸收能力下降，这时代偿性甲状旁腺素水平升高，进而刺激肠道钙吸收，加强肾小管对钙的重吸收，抑制肾小管对磷的回吸收，同时亦会增加骨骼的重吸收，加速骨量丢失，使骨代谢率增加，由此产生的后果包括骨软化症、佝偻病、骨质疏松和继发骨质疏松性骨折等[32-34]。VitD缺乏亦可导致肌肉无力，研究发现，随着人体内VitD水平增高，肌肉的反应速度和强度均大幅度增高[35]。在19世纪的美国，VitD缺乏性佝偻病导致儿童生长停滞、肌肉无力、骨骼畸形和手足抽搐，并且这一现象较为普遍，然而随着牛奶补充、食物添加VitD及增加日光暴露，至20世纪以上情况大多消失[36]。对于危重患者，补充足量的VitD可能会增加骨量、改善肌力，增加肌肉的协调能力，从而有助于预防骨质疏松及骨折的发生。
总结
（内容略，具体请见全文）
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