PNP女性抑郁症患者低维生素D水平和认知

论

文

发

表

前言

重度抑郁症（MDD）是一种严重的精神疾病，是世界范围内致残的主要原因。迄今为止，MDD的病理生理机制尚不清楚。抗抑郁药、心理疗法及其联合治疗在常规临床实践中经常使用。然而，这些治疗的效果是中度的，功效和耐受性因人而异。因此，新的证据鼓励对重度抑郁症采取更综合的治疗方法，并表明生活方式因素如饮食、锻炼和睡眠在重度抑郁症的发生、发展和治疗中也起着重要的中介作用。因此，生活方式的改变应该作为治疗和预防工作的常规部分。在这种情况下，人们越来越认识到MDD中一些营养成分的重要性。研究已证明维生素D能够影响MDD的风险、发病机制、持久性和治疗。

对抑郁症流行病学的研究表明，女性比男性更易患抑郁症。然而，这种性别差异背后的确切机制尚不完全清楚。几个潜在的可能包括单胺系统、应激反应、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能和性腺类固醇激素（如雌激素）水平的性别差异。有趣的是，基于人群的研究发现，在维生素D水平上也存在显著的性别差异，其特征是女性维生素D水平低于男性。值得注意的是，维生素D与性激素的产生/释放之间存在联系，这可能为维生素D与抑郁症之间的性别特异性关系提供了一种机制解释。此外，MDD患者通常表现出广泛领域的认知障碍，如注意力、记忆、学习、处理速度和执行功能等。以前的研究已经证实了维生素D水平和认知能力之间的关系。

静息状态功能性磁共振成像（rs-fMRI）是一种基于血氧水平依赖（BOLD）信号来测量自发性大脑活动的非侵入性脑成像技术。功能连接（FC）是指大脑区域间BOLD信号的时间相关性。与假说驱动的基于种子点（该方法被认为是一种缺乏全局和独立视角的，有偏倚的方法）的分析方法不同，功能连接密度（FCD）是一种数据驱动的图论指标，用于在体素水平上识别大脑中的功能中枢。体素的FCD越高，则与其他体素的功能连接越强，因此对信息处理越关键。FCD方法经常被用来阐明重度抑郁症的神经病理学机制。本研究旨在大样本的MDD患者和健康受试者中探索性别、血清维生素D水平（SCVD）、认知功能和大脑FCD/FC之间的关系。

该研究为安徽医院放射科和安徽医院睡眠障碍科合作科研项目，相关研究成果于年5月发表于ProgressinNeuropsychopharmacologyBiologicalPsychiatry（JCR-Q1,IF=5.），文章题目为“ThereductionofvitaminDinfemaleswithmajordepressivedisorderisassociatedwithworsecognitionmediatedbyabnormalbrainfunctionalconnectivity”，第一作者为博士生赵文明和朱道民主任医师，通讯作者为余永强教授和朱佳佳副教授。

研究方法及结果

从安徽医院睡眠障碍科招募MDD患者。我们还通过海报广告从当地社区招募健康对照（HC）。根据国际疾病分类标准（ICD-10），两位训练有素的临床精神病学家确定了抑郁症的诊断。我们仔细筛选HC以确认没有任何精神疾病。初步纳入名右利手被试，包括名MDD患者和名性别及年龄相匹配的HC。对于SCVD值大于平均值+3标准差或小于平均值-3标准差（即极端异常值，n=3）的被试被排除在外。最终我们纳入了名被试，包括名患者和名HC。被试的抑郁和焦虑症状利用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）来测量。被试的持续注意力和记忆力分别使用持续注意测验-相同配对（CPT-IP）的计算机版本和前瞻性记忆来衡量。所有被试均采集了多模态MRI图像（包括3DT1结构像和静息态fMRI）及测量了血清维生素D水平。

在统计分析中，我们首先利用一般线性模型探索组别×性别对SCVD是否具有交互效应。结果发现：组别×性别对SCVD有显著的交互效应。随后进行的事后分析表明，与HC相比，女性MDD患者的SCVD较HC明显降低（P0.），而男性组间的SCVD未见统计学差异（P0.05）（图1）。因此，后续的分析主要在女性中进行。研究发现，女性患者和女性HC在年龄（双样本t检验，t=0.，P=0.）、BMI（t=-1.，P=0.）和FD（t=-0.，P=0.）上没有显著差异。相对于女性HC，女性患者显示出较低的SCVD（t=-5.，P0.）、文化程度（t=-4.，P0.）、EBPM（t=-7.，P0.）、TBPM（t=-11.，P0.）、CPT-IP-2（t=-6.，P0.）、CPT-IP-3（t=-4.，P0.）和CPT-IP-4（t=-3.，P=0.）以及较高的HAMD（t=22.，P0.）和HAMA（t=21.，P0.）。在82例女性患者中，11例（13.41%）为维生素D不足，70例（85.37%）为维生素D缺乏。

图1.组别×性别对SCVD的交互效应

随后，在女性中，我们利用偏相关分析探索SCVD和临床表征之间的关系。结果发现：SCVD与EBPM（pr=0.，P0.）、TBPM（pr=0.，P0.）和CPT-IP-2（pr=0.，P=0.）均呈显著正相关（P0.05，FDR校正）。而女性MDD患者的SCVD与临床症状（HAMD和HAMA）之间无显著相关性（P0.05）。

然后，在女性中，我们探索FCD是否具有组间差异。结果发现：与女性HC相比，女性MDD患者表现为左侧中扣带皮层的FCD增加以及双侧壳核和左侧额中回的FCD减少（P0.05,团块水平的FWE校正）（图2）。

图2.与女性HC相比，女性MDD患者显示

出多发脑区的FCD异常

接下来，在女性中，我们利用偏相关分析和中介分析探索SCVD、FCD和认知功能之间的关系。结果发现：左侧额中回的FCD与SCVD呈显著正相关（pr=0.，P=0.，图3A和B）（P0.05，FDR校正）。此外，左侧额中回的FCD与TBPM呈显著正相关（pr=0.，P=0.，图3C）（P0.05，FDR校正）。最后，我们发现女性中左侧额中回的FCD显著中介了SCVD和TBPM之间的关系（间接效应=0.5，SE=0.4，95%CI：0.4，0.，图3D）。FCD与女性中其他认知变量（EBPM、CPT-IP-2、CPT-IP-3和CPT-IP-4）或与女性MDD患者的临床症状（HAMD和HAMA）均无显著相关性。

图3.女性中SCVD、FCD和TBPM之间的关系

我们选择左侧额中回作为种子点进行FC分析。结果发现：与女性HC相比，女性MDD患者表现出左侧额中回与左外侧颞叶皮层（图4A）、右侧颞下回（图4B）和左侧额下回（图4C）的FC降低（P0.05,团块水平的FWE校正）。

图4.女性中SCVD与FC之间的关系

接下来，我们利用偏相关分析和中介分析继续在女性中探索SCVD、FC和认知功能之间的关系。结果发现：SCVD和左侧额中回与左外侧颞叶皮质（pr=0.，P=0.，图4A）、右侧颞下回（pr=0.，P=0.，图4B）和左额下回（pr=0.，P=0.，图4C）的FC呈显著正相关（P0.05，FDR校正）。

此外，左侧额中回与左外侧颞叶皮层的FC与EBPM（pr=0.,P=0.,图5A），TBPM（pr=0.,P0.,图5B）和CPT-IP-2（pr=0.，P=0.，图5C）呈显著正相关。左侧额中回与右侧颞下回的FC与EBPM（pr=0.，P=0.，图5D）和TBPM（pr=0.，P=0.，图5E）呈显著正相关。左侧额中回与左侧额下回的FC与TBPM(pr=0.，P=0.，图5F)呈显著正相关。

在中介分析中，左侧额中回与左外侧颞叶皮质的FC（间接效应=0.5，SE=0.7，95%CI：0.2，0.，图5A）以及左额中回与右侧颞下回的FC（间接效应=0.，SE=0.2，95%CI：0.0，0.7，图5D）显著中介了SCVD与EBPM之间的关系。左侧额中回与左外侧颞叶皮层的FC（间接效应=0.9，SE=0.3，95%CI：0.2，0.，图5B），左侧额中回与右侧颞下回的FC（间接效应=0.，SE=0.3，95%CI：0.，0.3，图5E）和左侧额中回与左侧额下回的FC（间接影响=0.0，SE=0.8，95%CI：0.0，0.，图5F）显著中介了SCVD和TBPM之间的关系。最后，左侧额中回与左外侧颞叶皮层的FC（间接效应=0.5，SE=0.1，95%CI：0.0，0.，图5C）显著中介了SCVD与CPT-IP-2之间的关系。

图5.女性中SCVD、FC和认知功能之间的关系

女性患者的FC与其他认知变量（CPT-IP-3和CPT-IP-4）或与临床症状（HAMD和HAMA）无显著相关性。

最后，我们进行了敏感性和特异性分析：首先探索BMI对结果是否有影响，随后在男性中重复上述分析，以验证结果的性别特异性。在额外控制BMI后，组别×性别对SCVD的交互作用仍然显著（F=6.，P=0.），SCVD与临床变量、FCD/FC的相关性仍然保持不变。在男性中，SCVD与认知功能之间无显著相关性、与FCD/FC之间亦无显著相关性，FCD/FC与认知功能之间无显著相关性，表明我们的结果具有女性特异性。此外，当不排除异常值而使用lnSCVD用于分析时，我们发现组别×性别对lnSCVD的交互作用仍然显著（F=6.，P=0.）；FCD组间比较无明显变化；lnSCVD与临床变量的相关性得到保留；FCD与lnSCVD及临床变量的相关性略有变化。

结论

据我们所知，这是第一次在大样本的MDD患者和HC中研究性别、SCVD、认知功能和FCD/FC之间的关系。本研究有3个主要发现。首先，我们发现组别×性别对SCVD存在显著的交互效应，即在女性中，MDD患者的SCVD较HC低，而男性中没有显著差异。第二，SCVD与认知功能（即前瞻记忆和持续注意力）和MDD有关的广泛大脑区域的FCD/FC改变具有女性特异性的联系。最后，与MDD和SCVD相关的FCD/FC改变中介了SCVD与女性认知功能的关系。

题录

WenmingZhao#,Dao-minZhu#,ShoubinLi#,ShunshunCui,PingJiang,RuiWang,YuZhang,JiajiaZhu*,YongqiangYu*.ThereductionofvitaminDinfemaleswithmajordepressivedisorderisassociatedwithworsecognitionmediatedbyabnormalbrainfunctionalconnectivity.Progressinneuro-psychopharmacologybiologicalpsychiatry:.DOI:10./j.pnpbp...