维生素D与骨质疏松症

作者：宁志伟（医院　内分泌科，北京　）

1　维生素D概述

　　维生素D是一种脂溶性类固醇，主要包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）两种形式，维生素D2的膳食来源主要为植物和菌类，通过紫外线照射麦角甾醇产生；食物中的维生素D主要以维生素D3及其代谢产物25羟维生素D3形式存在，来源于鲑鱼、鲭鱼、鲱鱼等鱼类以及动物肝脏、奶酪、蛋黄。在美国和加拿大，很多食物经过维生素D强化，如牛奶、酸奶、奶酪、面包和部分果汁产品。阳光照射是维生素D的重要来源，但季节、地理纬度、一天中不同时间、云层厚度、烟雾和防晒用品影响紫外线暴露，继而影响维生素D的合成。在北纬37?以北地区，如北京（北纬39～42?）每年11月至次年2月的阳光

照射不足以使皮肤合成足够的维生素D。

　　由于维生素D2与D3侧链化学结构不同，与主要运输蛋白维生素D结合蛋白（DBP）结合存在差别，其代谢也不相同，导致尽管长期每日口服维生素D2和D3升高25羟维生素D[25（OH）D]水平相当，但单剂量维生素D2较D3升高25（OH）D水平较低，在组织水平这种差异很小，1，25（OH）2D2与1，25（OH）2D3生物活性相似，至少在与维生素D受体（VDR）结合能力方面相同，因此除非另有说明，维生素D及其代谢产物一般指维生素D2和D3这两种形式。

　　皮肤合成和饮食摄入的维生素D在体内经过肝脏转化为25（OH）D（半衰期为15天），是维生素D的主要循环形式，也是临床诊断维生素D缺乏与否的指标，25（OH）D在肾脏、结肠、皮肤、乳腺、前列腺、血管平滑肌等部位通过25-羟基维生素D-1α-羟化酶（CYP27B1）进一步转换为其生物活性形式骨化三醇[1，25（OH）2D）]，其半衰期为10～20小时，1，25（OH）2D与人体各组织中广泛存在的VDR结合发挥作用。近年研究发现，由于VDR几乎存在于所有组织中，且很多组织如皮肤、前列腺、乳腺等自身含有维生素D活化过程所需的CYP27B1，这些酶的活性为底物依赖性，因此一定水平的25（OH）D对于组织细胞功能至关重要，1，25（OH）2D与受体结合后修饰上千种基因的转录，直接或间接地影响细胞增殖、分化和凋亡以及抗菌肽和肾素的产生，进而影响钙的稳态平衡，各种癌症、自身免疫性疾病、感染性疾病、2型糖尿病和心血管疾病的发生。本文主要论述维生素D的骨骼作用。

2　维生素D与骨质疏松症

　　婴幼儿维生素D缺乏可引起佝偻病，成人可引起骨软化症。维生素D缺乏，骨骼矿化降低，导致新骨基质沉积与骨缝基质未矿化，骨活检可见未矿化的类骨质，这是骨软化症的特征性改变。由于骨骼矿化不良，很多患者伴有骨痛，常表现为腰背痛、腿痛，体格检查常发现尺骨和桡骨干骺端增粗，胸骨剑突下压痛和胫骨压痛，X线表现为骨骼透亮度增加，椎体双凹变形，椎体边缘可有增生。维生素D缺乏时血钙水平常在正常范围低值，部分患者出现肌肉抽搐，发作间隔各不相同，轻者几周一次，重者每日数次。

　　大样本成人（20～岁）尸体骨活检研究发现，血清25（OH）D水平＜20ng/ml（50nmol/L）时骨软化症发生风险增加，这些数据结合既往文献，有学者认为，骨软化症而不是骨质疏松症是髋部骨折的最主要原因，因为有研究证明，补充维生素D可以防止长期不见阳光人群的髋部骨折。观测性研究表明低血清25（OH）D水平与骨丢失、骨折发生风险、骨骼脆性和骨软化症存在明显相关性，在女性健康研究中，对名女性8.6年的随访发现，上述相关性受种族影响，对名老年女性4.5年的前瞻性队列研究发现，血清25（OH）D水平较低人群具有更高的骨折发生风险。MrOS研究采用病例队列设计，对人随访5年后发现，血清25（OH）D水平＜20ng/ml时非椎体骨折发生风险增加。已证明，血清25（OH）D水平在12～32ng/ml（30～80nmol/L）范围的较低水平时，髋部骨质流失增加[13]。荟萃分析显示，血清25（OH）D平均水平＞24.0ng/ml才能降低跌倒的发生风险，＞26.4ng/ml才能降低非椎体骨折的发生风险，＞29.6ng/ml才能降低髋部骨折的发生风险。

　　股骨颈骨密度与血清25（OH）D的相关性也有证据，每日补充～0IU的维生素D与单独补充钙剂相比，随机对照试验未发现骨密度具有显著差异，而对于以骨折为终点的预后研究，一项随机对照试验结果显示，在新入伍的女海军训练中，补充维生素D（IU/d）和钙（mg/d）与服用安慰剂相比，可降低应力性骨折发生风险，该研究未设立单独服用维生素D组，所以风险降低可能来源于钙和维生素D的营养组合。

　　多数关于骨折的研究是在老年人群中进行的，随机对照试验荟萃分析表明，维生素D3（～IU/d）联合钙（～mg/d）可显著减少非椎体和髋部骨折，但这种获益人群主要为足不出户的老年人（髋部骨折：OR＝0.69；95%CI：0.53～0.90）。由于维生素D和钙的关系密切，导致许多研究结

果不能明确是维生素D的单独作用还是二者的协同作用。

　　25（OH）D与甲状旁腺素（PTH）之间存在负相关，这一相关关系在25（OH）D水平为20～30ng/ml时更明显，但研究显示，25（OH）D与PTH水平升高并无明显阈值，部分患者存在肾功能不全，影响肾脏对25（OH）D的羟化，由于1，25（OH）2D是促进肠道吸收钙的活性激素成分，如25（OH）D不足，加之活化减少，导致代偿性PTH水平升高，继发性甲状旁腺功能亢进刺激骨重建，在骨形成正常或减低基础上骨吸收明显增加，使骨转化失偶联，将进一步增加骨质疏松症患者骨折的发生风险。

　　维生素D缺乏时，PTH水平正常或轻度升高。PTH正常值范围在使用时应注意，＜65pg/ml来源于所谓“健康人群”，未考虑维生素D缺乏因素，如去除维生素D缺乏因素影响，PTH正常值应＜45pg/ml，如高于此值，常提示维生素D不足。儿童PTH正常值较成人范围更窄，对例25（OH）D水平≥30ng/ml的健康儿童和青少年（年龄2.0～17.2岁）研究显示，血清PTH水平中位数为23pg/ml，四分位数间距为15.0～31.6pg/ml。因此，儿童PTH水平高于31.6pg/ml就属于偏高。

3　维生素D与肌肉力量

　　很多维生素D缺乏患者存在近端肌无力，肌无力容易导致跌倒，外伤是导致骨质疏松性骨折的主要原因，美国预防服务工作小组（USPSTF）发布的一份关于跌倒的报告指出，纠正维生素D缺乏对减少跌倒风险具有明显效果，但是否存在预防跌倒的25（OH）D水平阈值尚存争议，有学者认为，要显著降低跌倒和骨折发生率，血清25（OH）D水平至少应＞30ng/ml，但USPSTF未能发现可以预防跌倒的25（OH）D水平阈值。维生素D改善肌肉功能是直接作用还是间接作用尚存争议。研究发现，在成人肌肉组织中未发现维生素D受体；既往报道的肌肉中存在维生素D受体是由于研究所用抗体的假阳性引起，维生素D缺乏患者肌无力的发生机制尚不清楚。

4　理想血清25（OH）D水平

　　25（OH）D是活性维生素D最主要的贮存和转运形式，其血浆浓度为1，25（OH）2D的0倍，在血液中的半减期为2～3周，而1，25（OH）2D的半衰期很短，25（OH）D更能直接反映可利用的维生素D含量；PTH、钙水平的细微变化均可引起25（OH）D的反应，而25（OH）D水平减少至4ng/ml左右时，1，25（OH）2D水平才会显著降低；此外，1，25（OH）2D在许多肾外组织可以产生，25（OH）D水平的轻中度下降，甚至伴PTH水平升高时，1，25（OH）2D水平仍然正常，因此血清25（OH）D水平可以反映人体维生素D整体水平，是评价人体维生素D营养状况最可靠的指标。

　　理想的25（OH）D水平应使钙的吸收达到最大，并最大限度地抑制PTH水平，减少骨丢失，降低骨折发生风险。美国内分泌学会于年提出，为了骨骼健康，理想血清25（OH）D水平应＞30ng/ml，＜20ng/ml为维生素D缺乏，21～29ng/ml为维生素D不足。但众多证据显示，为了骨骼之外的健康，预防慢性病，更高水平的血清25（OH）D更有利，维生素D研究领域著名学者Holick认为，如使人群25（OH）D水平达到50ng/ml，可使佝偻病和骨软化症减少%，各种癌症减少75%，1型糖尿病减少80%，2型糖尿病减少50%，各种骨折减少50%，女性跌倒减少72%，心肌梗死减少50%，先兆子痫减少50%，剖宫产减少75%。

　　维生素D缺乏和不足在老年人群中非常普遍，如将血清25（OH）D水平＜30ng/ml作为切点，国际骨质疏松基金会（IOF）报道绝经后女性日本和韩国为90%，美国为75%。国内夏维波教授牵头的PK-VF研究随机收录北京城乡例绝经后女性，25（OH）D平均水平为（13.2±5.4）ng/ml，冬春季（12月至次年3月）为（12.8±5.2）ng/ml，夏季（6～8月）为（13.7±5.6）ng/ml，维生素D缺乏患病率达89.6%，维生素D不足者占9.8%，由此计算，达到理想维生素D水平（＞30ng/ml）者仅占0.4%。

　　我们通过检测例各年龄段北京居民血清25（OH）D水平发现，高达97.1%的北京居民维生素D未达到理想水平（＞30ng/ml），维生素D缺乏（＜20ng/ml）者占87.1%，女性较男性更常见，达89%，青少年更严重，老年人更明显，冬春季更易发，而这一结果在临床中远未受到重视。

　　年美国国家健康和营养调查表明，美国成人平均血清25（OH）D水平为23～25ng/ml；加拿大为25～31ng/ml，51～70岁男性25（OH）D水平为（22.9±0.7）ng/ml，女性为（22.9±0.6）ng/ml；70岁以上男性25（OH）D水平为（23.6±0.5）ng/ml，女性为（22.6±0.7）ng/ml。而我们对例北京居民25（OH）D水平的调查结果为（12.3±7.5）ng/ml，其中男性为（12.8±7.8）ng/ml，女性为（11.8±7.1）ng/ml，与PK-VF研究结果一致。国内外维生素D缺乏患病率差别应引起注意，更应引起政府和医疗卫生行政部门的重视，有必要采取积极措施改变现状，国内临床医师在骨质疏松症的诊治中也应充分考虑与国外维生素D水平的差别。

5　维生素D的膳食参考摄入量

　　随机对照试验表明，北欧或南极的冬季，日光照射获得的内源性维生素D合成最小，每天膳食摄入～IU（1μg＝40IU）维生素D所对应的25（OH）D水平＞20ng/ml，考虑日光照射获得的维生素D变化较大以及日光暴露的潜在健康风险，美国国家医学科学院（IOM）提出的饮食建议中假设没有日光照射。

　　膳食参考摄入量（dietaryreferenceintakes，DRI）通常使用几种参考值来确定，平均需要量（estimatedaveragerequirement，EAR）是预计将满足该年龄段50%人群的需要，维生素D的EAR（IU/d）是针对所有相同个体，包括儿童和成人。一些学会发布新的指南，特别针对骨质疏松症患者和高危人群，推荐摄入量高于IOM和IOF的推荐剂量，25（OH）D的目标水平为30ng/ml，老年人要达到这一目标的EAR为～0IU/d，50～70岁和＞70岁至少分别需要和IU/d的维生素D。

　　推荐膳食供给量（re 　　适宜摄入量（adequateintake，AI）是尚未建立RDA的特殊人群的推荐量，AI通常用于特定要求的婴幼儿。

　　可耐受最高摄入量（tolerableupperintakelevel，UL）反映了最高水平的每日摄入量，如超过该水平，造成不良影响的潜在风险可能增加，成人00

IU/d的维生素D摄入量不会引起相关的高钙血症，因此用于可耐受最高摄入量，但考虑婴幼儿和儿童等因素，维生素D在全部年龄段的UL为0IU/d。UL常在临床对照试验中被误用为允许的最高水平，UL定义的目的并非如此，为了推动进步，采取监测及其他安全措施，更高水平的对照研究是必要的，也是可以接受的。

　　年美国国家健康和营养调查表明，尽管美国人群食物摄入的维生素D低于EAR（IU/d），更少于DRI（～IU/d），但美国成人血清25（OH）D平均水平为23～25ng/ml，加拿大为25～31ng/ml，许多人通过日晒获得部分维生素D。尽管我国缺少全国性的饮食和维生素D营养状况调查，但自已有的研究中发现，我国人群血清25（OH）D水平普遍偏低，不仅饮食中维生素D摄入不足，且普遍光照不足，尤其是年轻女性以白为美，担心皮肤晒黑，有意应用防晒化妆品。

　　我国人群维生素D参考值是由中国营养学会制定，基本照搬了IOM的推荐量，并没有针对国人的研究证据支持。中国营养学会年版《中国居民膳食营养素参考摄入量》提出，中国居民膳食维生素D的推荐摄入量为～IU/d（5～10μg/d），年修订后稍有增加，为～IU/d（10～15μg/d），EAR为IU（8μg/d），UL0～4岁儿童为IU/d（30μg/d），＞14岁人群为0IU（50μg/d）。修订版指南对UL的解释也过于谨慎，容易误解为＞0IU/d会导致维生素D中毒，这一剂量远低于美国内分泌学会指南的推荐，＞1岁人群每日维生素D摄入量＜00IU（μg/d）。国内市场上也很难找到＞IU的维生素D口服制剂。

6　骨质疏松症患者维生素D缺乏的病因处理

　　维生素D缺乏的病因需要深入研究，除饮食、肤色和日光照射外，25（OH）D水平低最常见的继发性原因是胃肠道吸收不良，可继发于胆汁性肝硬化、炎性肠病、胃旁路术、硬皮病和麸质肠病，维生素D缺乏患者应考虑上述疾病，特别是麸质肠病，该病常与低骨量和骨质疏松性骨折相关，麸质肠病的诊断有赖于组织转谷氨酰胺酶抗体阳性和小肠活检小肠绒毛扁平。

6.1　胃肠道疾病　血清25（OH）D水平反映日照和饮食来源的维生素D的总和，维生素D是一种激素，在肝转化为25（OH）D，在肾转化为1，25（OH）2D。多种疾病和药物均会干扰维生素D的代谢，导致其水平下降，胃肠道和肝脏相关疾病是迄今最常见的影响维生素D代谢的疾病，此类疾病患者通常脂溶性维生素D吸收不良，或肝脏分解25（OH）D增强，不论病因为何，往往需要给予高剂量维生素D才能达到和维持足够的血液水平。可给予00IU维生素D2，每周2次，连用12周后复查25（OH）D；短肠综合征或细菌过度生长患者每日需要更高剂量的维生素D才能维持25（OH）D水平在20～30ng/ml，补充高剂量维生素D后血清25（OH）D水平未增加患者需行胃肠道疾病检查。不推荐肌内注射维生素D，因注射部位明显疼痛。短肠综合征患者可使用台式太阳能灯，中波紫外线（UVB）为～nm，每天照射10～20分钟。0IU的维生素D（D2或D3）可增加血清25（OH）D约5～10ng/ml，每隔3个月监测1次，治疗后升高的PTH和碱性磷酸酶水平可恢复正常。

6.2　药物　一些药物可以降低血清25（OH）D水平，详细的病史回顾非常必要，最常见引起维生素D水平降低的药物是糖皮质激素，长期应用类固醇降低25（OH）D水平的机制尚不清楚，可能影响维生素D代谢，临床观察到个体反应差别较大，个体反应也不一定与糖皮质激素应用剂量和应用时间成正比，其他常见加速肝脏代谢、降低血清25（OH）D水平的药物包括：抗癫痫药，如苯巴比妥、苯妥英钠和卡马西平；抗结核药物，如异烟肼、利福平；H2受体拮抗剂，如西咪替丁；抗HIV药物和某些降脂药物。治疗药物引起的血清低25（OH）D水平通常需停药或高剂量补充维生素D，每周00IU。

6.3　肥胖　与非肥胖者相比，肥胖者更易出现25（OH）D水平下降和PTH水平升高，可能由于维生素D沉积于多余的脂肪组织。有证据表明，肥胖者血清对钙高度敏感，导致25（OH）D与PTH关系曲线左移，这在维生素D缺乏患者中也很常见。研究表明，体质指数每增加1kg/m2，可引起25（OH）D水平下降1～1.3nmol/L，1，25（OH）2D水平降低0.8～0.9pmol/L。老年人每天补充IU的维生素D1年后，体重较正常每增加15kg，25（OH）D水平约降低10nmol/L，肥胖者需要多于通常剂量的维生素D补充才能达到正常体重者的25（OH）D水平。研究表明，肥胖者减肥后，血清25（OH）D水平会升高。

　　肥胖对骨密度影响是多方面的。一方面，肥胖者负重增加，内源性雌激素合成也增加，这些因素可能会增加骨密度；另一方面，脂肪量增加可能是骨质疏松症的促进因素，而非预防因素，特别是老年人；此外，肥胖影响骨质量，对于特定骨密度，肥胖者较正常体重老年人骨折发生风险增加。不同的研究表明，无论PTH水平升高还是血清25（OH）D水平降低均能预测成人代谢综合征和肥胖，因此，过度肥胖引起血清25（OH）D水平降低，可能影响各种代谢综合征的相关组成，包括心血管疾病、高血压、糖尿病和炎症，但是，迄今尚无证据显示肥胖患者补充维生素D能够改善这些指标。

6.4　双膦酸盐类药物治疗　双膦酸盐类药物是治疗骨质疏松症最常见的药物，特别是多处骨折的女性患者，但低水平25（OH）D的患者应用双膦酸盐类药物后很容易发生低血钙，临床上常见，应用双膦酸盐类药物前补充维生素D非常必要，不仅为了预防双膦酸盐类药物引起的低血钙，同时也治疗骨软化症，双膦酸盐类药物治疗应在25（OH）D水平＞20ng/ml后开始应用，国内骨质疏松症治疗中双膦酸盐类药物应用很普遍，但用药前普遍没有纠正维生素D缺乏，应引起足够重视。近端肌无力会随着时间的推移而改善，但需要耐心，肌肉功能改善通常需要8～12个月的时间。

7　维生素D缺乏的一般治疗

　　对维生素D缺乏的治疗包括纠正缺乏和维持两个阶段，维生素D缺乏的治疗量远大于预防量。按照美国内分泌学会建议，维生素D缺乏的成人可给予维生素D2或D3每周00IU，持续8周，或每天给予0IU维生素D2或D3，持续8周，使血清25（OH）D水平＞30ng/ml，然后维持剂量1～IU/d；对于久居室内很少户外活动的老年人，可给予00IU维生素D2，每周3次，持续1个月，或IU维生素D，每4个月1次；肥胖者剂量增加2～3倍。

　　选择维生素D2还是D3尚存争议。尽管有证据表明，维生素D2较D3半衰期更短，口服维生素D几乎%由肠道吸收，除非伴有吸收不良，口服用药是首选，双膦酸盐类药物治疗开始前，如患者25（OH）D水平＜20ng/ml，每天IU的维生素D可增加血清25（OH）D约1ng/ml。

　　研究表明，每天剂量可以累积至每周1次，如每天0IU可改为0IU每周1次，每天0IU的替代剂量持续6～12周，25（OH）D水平预期可增加10ng/ml，许多临床医师使用更大剂量，5万单位，每周1次，12周后评估血清25（OH）D水平。由于国内市场上很难找到合适的维生素D制剂，我们采用大剂量（15mg，60万单位）维生素D3单次口服，可以很快纠正维生素D缺乏状态，用药3～4天后，血清25（OH）D水平达50～70ng/ml，3个月后逐渐降至30ng/ml以下，未见高钙血症和肾结石发生，临床症状明显改善，这一治疗方案可以很快纠正维生素D缺乏状态，但不能长期持续维持血清25（OH）D水平稳定。

8　总结

　　总之，低25（OH）D水平与骨量流失、骨折发生、骨骼脆性增加和骨软化症明显相关。有证据显示骨软化症而非骨质疏松症可能是髋部骨折的最主要原因，补充维生素D可以防止长期不见阳光人群发生髋部骨折；维生素D缺乏在我国非常多见，较美国和加拿大等国家更为严重，已成为影响公众健康的重要社会问题，需要引起卫生行政部门、医务人员和公众的共同







































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