多不饱和脂肪酸代谢及其对炎症的调节

多不饱和脂肪酸（PUFA）是一类含有2个或2个以上双键的多聚不饱和脂肪酸。依据第1个双键在碳链上位置的不同，PUFA分为ｎ-6（ω-6）和ｎ-3（ω-3）2类，n-6PUFA表示第1个双键位于从甲基端开始第6-7个碳位之间，而n-3PUFA表示第1个双键位于从甲基端开始第3-4个碳位之间。由此，1个含18个碳、2个双键、第1个双键位于从甲基端开始第6-7个碳位之间的脂肪酸可表示为C18∶2ｎ-6。大量研究证据表明，饲粮中PUFA的组成及含量会影响细胞膜磷脂中PUFA的组成和含量，而细胞膜磷脂中PUFA组成和含量的改变会影响细胞膜的流动性以及膜受体的功能进而影响炎症反应。此外，PUFA在一定条件下可从细胞膜磷脂池中释放出来并转变为游离状态，游离状态的PUFA可代谢生成上百种脂质调节物质，这些物质对炎症的启动、发展以及消退具有重要的调节作用。绝大多数由ｎ-6PUFA代谢产生的脂质调控介质具有触发炎症反应的作用，如果不能及时控制，往往会导致病理性炎症反应的发生，而由ｎ-3PUFA代谢产生的脂质调节物质具有抗炎作用或相比ｎ-6PUFA代谢产物有较低的促炎作用，而且ｎ-3PUFA与ｎ-6PUFA利用共同的酶系进行代谢，因而可竞争性地抑制ｎ-6PUFA的代谢，进而降低促炎脂质调节物质的产生；此外，ｎ-3PUFA还会代谢生成一些具有炎症消退功能的脂质调节物质。尽管PUFA代谢生成的脂质调控介质对炎症的启动、发展以及消退均具有重要的调节作用，但调节的机理尚不清楚，而且不同的代谢产物对炎症的调节作用不尽相同，甚至相同的代谢产物在炎症发展的不同阶段对炎症的调节也不尽相同。本文就PUFA代谢以及代谢产物对炎症反应可能的调节机理进行综述，以期为通过饲粮营养途径控制疾病发生以及改善人和动物健康提供理论依据。

1ｎ-6PUFA代谢及其产物对炎症反应的调节

1.1花生四烯酸（ARA）和亚油酸（LA）代谢　

ARA是ｎ-6PUFA的典型代表，属于二十碳四烯酸（C20∶4ｎ-6）。从细胞膜磷脂池中释放出来的游离ARA主要通过酶和非酶2条途径氧化代谢并生成具有生物活性的脂质代谢产物。ARA在环氧合酶（COX）的催化下生成2系列的前列腺素（PG）和血栓素（TX）A2；在脂氧合酶（LOX）的催化下生成4系列的白三烯（LT）、过氧羟基二十碳四烯酸（HPETE）、羟基二十碳四烯酸（HETE）和氧代二十碳四烯酸ETE），其中15-HETE也可转变为脂氧素（LX）；此外，活性氧（ROS）可直接氧化ARA生成9-HPETE和11-HPETE，二者进一步代谢生成9-HETE和11-HETE。LA也属于ｎ-6PUFA，是ARA合成的前体，除了合成ARA外，也可通过COX和LOX途径代谢，生成的产物主要为过氧羟基十八碳二烯酸（HPODE）、羟基十八碳二烯酸（HODE）和氧代十八碳二烯酸（ODE）。

1.2　ARA和LA代谢产物对炎症反应的调节

COX有2个同分异构体，分别为COX-1和COX-2，在绝大多数组织中，COX-1基因通常持续表达并代谢ARA生成生理水平的PG，主要为PGＩ2，起着维持正常生理功能和血管功能的作用；正常生理条件下，COX-2基因不表达，但当组织或细胞受到病原微生物、炎症因子或ROS的刺激时，COX-2基因的表达量明显提高。ARA由COX-2途径代谢生成的脂质调节物质主要为PGE2、PGF2α和TXB2，奶牛患乳房炎时，牛奶中这些物质的含量明显提高。PGE2、PGF2α和TXB2具有强有力的促炎作用，研究较多的是PGE2，其促炎作用表现为诱导发热、提高血管壁通透性、增强血管舒张、引起疼痛反应、提高白介素（IL）-6的生成以及诱导COX-2活化，进而增强其本身的生成。

一些研究表明，PGE2可通过增强15-LOX的活性，进而提高具有抗炎作用的LXA4的生成。近年来的研究发现，COX-2基因表达量的提高不仅表现在炎症发起阶段，在炎症消退阶段其活性也明显提高，但催化ARA生成的脂质调节物质不是PGＥ2、PGF2α和TXB2，而是PGD2以及其下游终产物PGJ2。PGD2和PGJ2可抑制白细胞向内皮细胞的黏附以及核因子－KB（NF-KB）的活化，进而抑制促炎细胞因子的生成。依据对脂肪酸氧化位点的不同，LOX可分为5-LOX、12-LOX和15-LOX3种，ARA经5-LOX途径代谢生成的终产物主要为4系列的LT，具有促炎作用。例如，研究较多的LTB4，其促炎作用表现为提高血管壁通透性、提高局部血流速度、提高白细胞趋化性迁移、诱导溶酶体酶释放、增强吞噬细胞ROS生成、抑制淋巴细胞增殖以及激活自然杀伤细胞。LTB4对促炎细胞因子的生成也具有调节作用，可增强肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1、IL-6和干扰素（IFN）-γ的产生。ARA经15-LOX途径代谢生成的终产物主要为LXA4，LXA4具有很强的抗炎作用，可抑制粒细胞的趋化和跨膜迁移，降低血管内皮细胞促炎细胞因子（IL-6、IL-8）、L－选择蛋白和细胞间黏附分子－1（ICAM-1）的生成。奶牛患乳房炎时，血浆和乳腺组织中LXA4的含量显著降低。近年来的研究发现，ARA经LOX途径的代谢终产物OXO-ETE和LA的代谢终产物OXO-ODE具有抗炎作用。人结肠内皮细胞的研究表明，13-OXO-ODE可激活抗炎核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ，进而降低促炎细胞因子IL-8的生成。然而，终产物OXO-ETE和OXO-ODE的上游中间代谢产物HPETE和HPODE具有促炎作用。例如，13-HPODE可激活血管平滑肌细胞促炎转录因子NF-KB，15-HPETE可增强促炎因子ICAM-1和血管细胞黏附分子－1（VCAM-1）基因的表达。HPETE和HPODE极不稳定，进一步代谢生成较为稳定的HETE和HODE。在氧化应激和炎症（人动脉粥样硬化）情况下，LOX的活性明显增强，HETE和HODE在组织或细胞中含量明显提高；而且，对奶牛的研究发现，患乳房炎时，奶牛血浆和乳HETE/OXO-ETE以及HODE/OXO-ODE的值显著提高。此外，在氧化应激条件下，一些ROS可直接氧化ARA和LA生成HPETE和HPODE，进而增强促炎反应。

2　ｎ-3PUFA代谢及其产物对炎症反应调节

2.1二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）代谢

EPA和DHA属于ｎ-3PUFA，其生物合成的前体为α-LA，在鱼油中的含量非常丰富。与ARA的代谢相似，EPA也可代谢生成PG和LT，有所不同的是，EPA经COX-2途径生成3系列的PG，经5-LOX途径生成5系列的LT。阿司匹林是一种抗菌消炎药，可使COX-2乙酰化，乙酰化的COX-2仍具有活性，但环氧化性减弱，脂氧化性增强，因而可催化EPA生成E系列的消退素（RvE），包括RvE1和RvE2。同样，乙酰化的COX-2也可催化DHA生成D系列的消退素（RvD），包括RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5和RvD6。此外，1５-LOX可直接催化DHA生成RvD和保护素D（PD）。随后的研究发现，巨噬细胞中的DHA在12-LOX的催化下可生成一种叫（MaR）的脂质调节物质。

2.2EPA和DHA代谢产物对炎症反应的调节

从促炎角度讲，代谢生成的3系列的PG和5系列的LT与ARA代谢生成的2系列的PG和4系列的LT相比具有较低的促炎作用。例如，作为化学趋化剂，LTB4对中性粒细胞的趋化作用较LTB5高出10-倍。与PGE2相比，PGE3对COX-2基因表达以及IL-6生成的诱导作用明显降低。从抗炎角度讲，ｎ-3PUFA代谢生成的多数产物具有抗炎和炎症消退的双重作用。炎症的消退不是被动的炎症反应的终止，而是一个复杂的主动程序化过程。炎症消退大概包括3个环节：抑制或终止粒细胞的活化、趋化和迁移，抑制或降低趋化因子和促炎细胞因子的生成，促进粒细胞的凋亡和凋亡后清除。

研究表明，RvE1通过抑制中性粒细胞活化，阻止中性粒细胞跨内皮迁移，诱发中性粒细胞凋亡，促进炎症部位巨噬细胞对中性粒细胞的非炎性清除以及降低细胞因子IL-12的生成等途径促进炎症消退。同样，RvE2可阻止中性粒细胞的趋化和跨膜迁移；RvD1可改善作为屏障的上皮和内皮细胞膜的完整性，阻止中性粒细胞的迁移，抑制TNF-a和IL-8的生成；RvD2可抑制TNF-a和IL-1的生成。人的血细胞和神经胶质细胞、小鼠的脑细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、Ｔ细胞和视网膜色素细胞均可产生PD1，在炎症消退的各个环节，PD1均起着重要的调节作用。研究表明，PD1可限制中性粒细胞浸润，抑制化学趋化剂和促炎细胞因子的生成，促进巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬。MaR1是近年来发现的具有抗炎和促进炎症消退的DHA代谢产物，主要在巨噬细胞中产生。巨噬细胞有2种表型（M1和M2型），在炎症启动和发展阶段，巨噬细胞主要以M1型存在，起着调节促炎细胞因子生成和吞噬病原体的功能，而在炎症消退阶段，巨噬细胞主要以M2型存在，起着促进炎症消退、伤口愈合和组织再生的作用。研究表明，当巨噬细胞为M2型时，MaR1的含量明显提高。MaR1干预治疗可显著限制小鼠支气管炎症中性粒细胞的浸润和促炎介质TNF-a、IL-6和ICAM-1的生成。在脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤中，MaR1可抑制中性粒细胞的浸润和黏附，降低白细胞在肺部的聚集，下调TNF-a、IL-1α和IL-6的生成。对小鼠结肠炎的研究表明，MaR1还可抑制NF-KB的活化。另外，一些研究发现，MaR1可诱导巨噬细胞由经典活化型转变为炎症消退型，而且其含量的增加与转化为炎症消退型巨噬细胞的数量呈正相关。上述研究表明，MaR1可通过限制中性粒细胞浸润、增强巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的吞噬、下调促炎细胞因子生成和抑制NF-KB活化等途径使炎症消退。

3　小结

综上所述，ｎ-6PUFA代谢产物主要起着诱导炎症启动和发展的作用，而ｎ-3PUFA代谢产物起着抗炎和促进炎症消退的功能。临床上，许多疾病，如动脉粥样硬化、肥胖症、奶牛产后乳房炎和子宫炎等的发生均与PUFA代谢紊乱进而导致不可控的慢性炎症有关。生产实践中，如何有效控制炎症的发生和发展进而降低与其相关的疾病发生，提高饲粮ｎ-3PUFA的比例，降低ｎ-6PUFA的摄入可能是最直接有效的方法；也可在饲粮中添加一些微量元素和维生素（如硒、维生素A和维生素E）以调节PUFA代谢，进而降低促炎脂质调控介质的生成；此外，甚至可以将具有抗炎和炎症消退功能的ｎ-3PUFA代谢产物作为外源性药物直接干预炎症的发生和发展。

文章摘编自多不饱和脂肪酸代谢及其对炎症的调节作者：弓剑　晓敏

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