维生素D缺乏与心房颤动

医院心内科、甘肃省心血管疾病重点实验室最新发表了研究维生素D缺乏与心房颤动的文章，指出维生素D缺乏是最常见的慢性疾病之一，目前欧洲和中东国家维生素D状况的概述表明，其普遍存在维生素D缺乏症，只有23%的人血清维生素D浓度超过30μg·L－1［1］。因为很少有含有足够的维生素D的食物，因此每天没有阳光照射和食物强化，就存在维生素D缺乏的风险。根据欧洲内分泌学会的定义，血清中25(OH)D浓度低于20μg·L－1则为维生素D缺乏，21～29μg·L－1则为维生素D不足，高于30μg·L－1则维生素D水平正常［2］。心房颤动(atrialfibrillation，AF)是一种常见的心律失常，在一般人群的患病率为0.4%～1%［3］。随着年龄的增长，AF的发病率呈持续性增加。AF本身不是一种致命性心律失常，但容易导致卒中、心脏猝死、血栓栓塞事件的发生，威胁人类健康，降低生活质量［4］。因此找到AF的危险因素并对其进行干预显得尤为重要。近年来研究发现维生素D缺乏与AF的发生密切相关，成为影响AF发生的一个新因素。

1维生素D的来源与代谢

维生素D是一种脂溶性甾类化合物，主要有2种形式:维生素D2和维生素D3。动物来源的鱼肝油、蛋黄主要含有维生素D3，蘑菇和酵母真菌来源的食物主要含有维生素D2，维生素D2和维生素D3的代谢途径是一致的［5］。

人类获取维生素D的主要途径是阳光诱导皮肤合成，其余来自饮食［6］。一方面，太阳中波长～nm的紫外线B辐射穿透皮肤，引起皮肤中7－脱氢胆固醇发生光化学反应从而形成前体维生素D，后者可迅速地转化为维生素D［5］。另一方面，从饮食中(例如鱼肝油和油性鱼类)获得的维生素D，经过小肠吸收并运输到肝，在肝中被25－羟化酶羟化形成25(OH)D。25(OH)D被随后运输到肾，被肾中1－α羟化酶进一步羟化形成具有生物活性的1－25(OH)2D［7］。1－25(OH)2D具有生物活性，而25(OH)D是维生素D的主要循环形式。1－25(OH)2D的半衰期仅为4～6h，而25(OH)D的半衰期为3周，因此25(OH)D可以更准确地评估体内维生素D的状况［8］。肾产生的1－25(OH)2D受到血浆甲状旁腺激素水平的严格调控，并受到钙、磷酸盐水平和成纤维细胞生长因子－23(FGF23)的调节。维生素D及其代谢产物主要通过与维生素D结合蛋白结合运输到靶器官，与靶器官特异性的维生素D受体结合发挥其生物学效应［9］。最后，维生素D的代谢产物被24－羟化酶进一步羟基化而灭活，分解为水溶性代谢物，最终通过胆汁和尿液排出体外［10］。

2维生素D缺乏与AF的相关性研究

年KESSEL等［11］首次报道了1例病态窦房结综合征患者服用抗心律失常药物期间发生AF，随后该患者服用维生素D，治疗AF，最终恢复窦性节律。这是最早报道维生素D缺乏与AF相关性的文章，后续开展了许多维生素D缺乏与AF相关性的研究。AF是冠状动脉旁路移植术(CABG)后常见的并发症，约20%～35%的患者在CABG术后早期发生AF。OZSIN等［12］进行了一项前瞻性随机临床试验，研究结果发现，术后心房颤动(POAF)的患者维生素D水平明显低于窦性心律患者(P=0.)。Logistic回归分析发现，维生素D水平降低(OR:0.，95%CI:0.78～0.，P=0.)是POAF发展的独立预测因子。最近LIU等［1］进行了一项荟萃分析也得出了相似的结论，维生素D缺乏与AF风险增加有关。GODE等［13］进行了一项前瞻性病例对照研究，共纳入90例进行CABG患者，术后5d发生AF的归为POAF组。在调整多种混杂因素后，进行多因Logistic回归分析发现维生素D缺乏是POAF的独立预测因子(OR:0.，95%CI:0.～0.，P=0.)。AF患者维生素D水平较低(P=0.)，维生素D缺乏患者的POAF发生率明显升高。如果术前缺乏维生素D，必须术前补充5～15μg·d－1防止AF的发生。POAF的发病机制中，一些因素如局部、全身的炎症、氧化应激或电解质失衡可能起关键作用。OZTURK等［14］对术前维生素D水平和POAF的关系进行荟萃分析，结果发现术前低维生素D水平与POAF发生有关(SMD=0.46，95%CI:－0.79～－0.12，P＜0.)。POAF增加了脑血管意外的风险，延长了重症监护病房的时间和总住院时间。无论是队列研究还是病例对照研究，维生素D与AF风险之间都存在负相关。CHAN等［15］从遗传性角度阐明了两者之间的相关性，他们进行了一项病例对照队列研究，通过研究参与维生素D机制通路的单核苷酸多态性(SNPs)和血清25－羟基维生素D水平，从基因水平揭示维生素D和AF的关系。该研究提出了一种新的多位点遗传风险评分(GRS，评分0～8)，评分越低，则基因层面维生素D缺乏越严重。研究表明低GRS(得分0～3)的遗传剥夺维生素D状态可以使AF风险的增加(OR:1.，95%CI:1.～2.，P=0.)。维生素D缺乏越严重，更易导致AF的发生。通过这些遗传多态性组成的GRS评分，推断出在遗传上缺乏维生素D的暴露与AF风险增加有关。

3维生素D与心房颤动相关性的机制

3.1肾素－血管紧张素－醛固酮系统

维生素D缺乏和AF具有多种潜在的病理生理机制，最重要的机制之一是肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)的激活，因为它负责调节心房的结构和电重构［16］。在维生素D缺乏的情况下，血管紧张素Ⅱ通过诱导心肌细胞凋亡而引起心房结构的改变和心房电生理活动改变，从而导致AF的发生，阻断RAAS被认为是一种上游治疗AF的方法［8］。使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)阻断RAAS可减少AF的发生。TURIN等［17］进行了一项大型回顾性队列研究，在诊断AF之前服用ACEI/ARB药物(列为AI组)。AI组的AF发病率低于NAI组(OR:0.36，95%CI:0.32～0.39)，表明使用ACEI/ARB药物可以降低AF的发生率，即抑制RAAS系统可以减少AF的发病率。本研究中，当使用ACEI/ARB进行分层时，维生素D缺乏的人患AF风险增加(OR:0.48，95%CI:0.38～0.60)，这表明维生素D缺乏可以使ACEI/ARB药物治疗AF的效果减弱。统计学分析显示ACEI/ARB与维生素D之间存在交互效应(P=0.0)。维生素D缺乏可能上调了RAAS系统，补充维生素D可以抑制RAAS系统，从而减少AF的发生。

3.2炎症

炎症是影响心房传导的因素之一，在AF的发病过程中起着关键作用。CABG术后AF的发生可能与炎症因子增加有关，CABG术后血液中的白细胞介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、中性粒细胞和血小板活化分子等明显增加［18］。研究表明在AF患者中，血小板的体积和分布宽度以及血小板的活性明显高于窦性心律患者，血小板的活化促进AF的发展［19］。维生素D可通过抑制前列腺素和环氧合酶途径、促进抗炎细胞因子上调、减少炎症分子(例如肿瘤坏死因子α和白细胞介素-6)的分泌、降低黏附分子和基质金属蛋白酶9的表达等途径减少炎症反应［17］。CHEN等［20］进行了一项观察性研究，发现非瓣膜性AF患者的维生素D水平明显低于对照组(窦性心律)。低水平的维生素D与高敏感C反应蛋白水平升高、左心房内径增加有关。维生素D缺乏时不能减弱炎症作用，从而导致AF的发生。

3.3氧化应激

氧化应激在AF的发病机制中起重要作用，氧自由基与心律失常前物质的产生有关。维生素D具有抗氧化的特性，可降低心房活性氧水平，维生素D抗氧化的特性可以保护心房免受氧化应激［12］。而1－25(OH)2D是维生素D的活性形式，具有直接的细胞作用，与心肌细胞上的维生素D受体结合，发挥降低心房活性氧水平的作用［8］。总之，维生素D缺乏可以引起心肌的氧化应激损伤［21］。

3.4动作电位时程和电机械延迟

HANAFY等［22］进行了一项研究，评估了维生素D对左心房电活动和心律失常发生的影响，通过注射乙酰胆碱诱导心房快速起搏，首次发现并揭示了维生素D对左心房具有直接的电生理和机械作用。维生素D水平降低时，动作电位时程(APD)延长［从(94.1±0.2)ms到(98.5±0.1)ms，P＜0.］。实验中还发现浦肯野纤维的QT间期和APD未改变，则避免了室性心律失常的发生，同时也说明维生素D特殊的心房效应。该研究表明，维生素D具有直接地、特异地抗心律失常的作用，这种作用机制是通过延长APD来预防或终止AF的发生。心房内和心房间的机械延迟(AEMD)也与AF的发生显著相关。组织多普勒成像(TDI)是评价心房传导时间的有效方法。CANPOLAT等［23］进行了前瞻性研究，使用TDI评估维生素D缺乏患者的心房传导时间，研究补充维生素D对AEMD的影响。这是第一次使用双侧心房传导进行评估维生素D缺乏对AF发生的影响。结果发现:在维生素D缺乏的患者中，左心房和房间AEMD均明显延长(P＜0.)，多元线性回归分析显示维生素D与左心房和心房间的AEMD独立相关(P＜0.)，补充维生素D后AEMD间期显著降低，则维生素D缺乏导致AF的发生可能与AEMD延长有关。

4补充维生素D

CABG是治疗多支冠状动脉病变，使心肌恢复血供的主要手段，然而这一过程会导致局部炎症的发生，进而导致AF的发生。维生素D缺乏患者术后更易发生AF，而术前给予补充维生素D对术后发生AF有预防作用。CANPOLAT等［24］进行前瞻性的研究发现，左心房纤维化是心律失常发生的主要原因，维生素D缺乏与AF患者左心房纤维化有显著相关性，左心房纤维化会导致射频消融术后AF的复发，补充维生素D对AF具有预防作用。该项研究通过1.5T延迟增强磁共振成像定量比较AF患者中左心房纤维化程度，结果发现AF组血清25(OH)D水平明显低于对照组(P=0.)，左心房纤维化程度与晚期AF复发存在独立相关。Logistic回归分析模型中，维生素D水平与中、重度左心房纤维化相关。维生素D可作为术后随访的指标，预防AF的发生。CERIT等［19］进行了一项随机、盲法临床试验，该研究纳入了例CABG患者，对维生素D缺乏的患者术前48h给予口服维生素D(U)。结果表明术前补充维生素D对POAF的发生具有明显的预防作用，治疗组与对照组有统计学意义(18%，29%，P=0.02)。心脏手术后发生AF的患者应考虑维生素D缺乏症，特别是耐药和电复律复发的AF患者，可化验患者血清维生素D水平，进行鉴别诊断。最近KARA等［16］也进行一项随机、盲法对照试验，共纳入例术前维生素D缺乏或不足的患者，分为治疗组(口服维生素D)和对照组，治疗组术前48h给予口服维生素D，结果治疗组和对照组的POAF发生率分别为12.07%和27.59%。结果显示维生素D治疗可使AF的发生风险降低0.24倍(P=0.)，术前短期内对维生素D缺乏的患者给予适当维生素D补充对术后发生AF具有预防作用。

参考文献

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