维生素D与缺血性卒中的预防和治疗

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维生素D是一种具有类固醇激素功能的脂溶性维生素。无活性的维生素D前体首先在肝脏中经历25-羟基化，形成25-羟基维生素D[25(OH)D]，这是维生素D的主要循环形式。25(OH)D在肾脏中通过1-α-羟化酶进一步羟基化，产生1，25-二羟基维生素D[1，25(OH)2D]，为维生素D的活性形式。维生素D的主要作用是维持钙磷代谢，但已在许多靶细胞中发现了维生素D受体(vitaminDreceptor,VDR)，包括内皮细胞、血管平滑肌细胞及大多数免疫细胞等，对细胞增殖、分化、凋亡、氧化应激、膜转运、基质稳态和细胞黏附起调节作用[1]。此外，VDR也广泛分布于神经元和神经胶质细胞，故维生素D也参与了许多脑代谢过程，包括神经免疫调节、神经营养因子调节、神经保护、神经修复和大脑发育[2,3]。已有大量研究表明维生素D缺乏(vitaminDdeficiency,VDD)与缺血性卒中风险增高相关[4,5,6,7,8,9,10]，而且缺血性卒中患者普遍存在VDD[11]，提示补充维生素D可能起到预防和治疗缺血性卒中的作用。

1　维生素D与缺血性卒中1.1维生素D与缺血性卒中发病风险维生素D状态与缺血性卒中风险之间存在关联的生物学机制很可能是因为25(OH)D浓度降低与缺血性卒中的传统危险因素之间存在关联。一些研究表明，低25(OH)D可能与多种血管危险因素的高患病率相关，包括高血压[12,13]、2型糖尿病[14,15]、血脂异常[16]、心房颤动[17,18]、颈动脉粥样硬化及斑块厚度[19]。维生素D可通过控制肾素－血管紧张素－醛固酮水平降低血压来减轻血管损害[20]。实验研究表明，低25(OH)D浓度会通过增加肾素基因转录而促进高血压风险[21]。维生素D可改善胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗，其缺乏与糖尿病密不可分，并在动脉粥样硬化和不良心血管事件中发挥独立作用[22,23]。25(OH)D浓度降低与动脉硬度和血管内皮功能障碍有关，这可能导致脉压增高[14]。另外，低25(OH)D水平可能通过内皮激活改变微脉管系统的结构和排列[24]，还会影响动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞和淋巴细胞活性，促进动脉壁中的慢性炎症[25,26]。多项研究指出，25(OH)D浓度与颈动脉内膜中膜厚度呈负相关[27,28]。最近的汇总分析结果也支持该结论[19,29]。在伴有VDD的个体中，颈动脉斑块的患病率增高。另外，在VDR基因敲除小鼠中观察到血栓形成增高，其机制可能与血栓调节蛋白表达上调和组织因子表达下调有关[30]。1.2维生素D与缺血性卒中严重程度和转归研究显示，低维生素D水平与基线缺血性卒中严重程度较重[31,32]、出院时功能转归不良[31,32,33]、1个月时抑郁风险增高[34]、认知障碍发生率增高[35,36]以及1年时死亡风险增高[37]相关。动物实验显示，VDD大鼠皮质梗死体积远大于对照组[38]，同时发现IgG渗出血管，基质金属蛋白酶-9、葡萄糖转运蛋白-1、骨桥蛋白和VDR表达增加，提示存在更严重的血脑屏障损伤[39]。Turetsky等[40]对96例急性缺血性卒中患者进行回顾性分析显示，较高的血清25(OH)D浓度与较小的梗死体积存在显著独立相关性；而且，血清25(OH)D水平每降低10mg/L，90d转归不良风险增高1倍。还有研究表明，25(OH)D水平降低与基线卒中程度较重[31]和静脉溶栓治疗后3个月时的功能转归不良[41]相关。Nie等[42]对例缺血性卒中患者进行的研究显示，1年病死率随着血清25(OH)D四分位数组的增加而线性下降，心血管病死率和全因病死率均如此。不过，也有研究并未发现血清25(OH)D水平与卒中类型及严重程度之间存在任何联系[43]。2　维生素D与缺血性卒中预防如上所述，VDD与血管危险因素相关，提示补充维生素D可能改善这些危险因素，从而降低缺血性卒中风险，但现有的临床研究结果存在争议。Maki等[22]的研究显示，维生素D总摄入量与血清25(OH)D水平有关；在各种血管危险因素中，血清25(OH)D水平与高密度脂蛋白胆固醇水平呈显著正相关联系，与三酰甘油、腰围、体重指数以及代谢综合征患病率呈显著负相关联系。在黑种人中进行的一项随机对照试验显示，维生素D补充剂每增加IU/d，参与者3个月后的收缩压显著下降1.4mmHg(1mmHg＝0.kPa)[44]。在伴有VDD的高血压患者中，收缩压和舒张压得到控制与血清25(OH)D浓度的改善有关[45]。一项汇总分析显示，维生素D补充剂可使2型糖尿病患者的收缩压降低4.56mmHg，舒张压降低2.44mmHg[46]。在血清25(OH)D水平50nmol/L的2型糖尿病患者中进行的一项随机对照试验显示，补充维生素D可显著增高血清25(OH)D水平并显著改善肱动脉血流介导性扩张(flowmediatedvasodilatation,FMD)，虽然补充维生素D也可显著降低收缩压，但收缩压的降低与FMD的改善无关[47]。在黑种人中进行的另一项随机对照试验显示，补充维生素D能显著增高血清25(OH)D浓度，同时观察到FMD的显著改善[48]。这提示补充维生素D可有效改善血管内皮功能[49]，其机制可能与维生素D代谢物对血管平滑肌细胞钙代谢以及可能影响血管收缩性的促炎性细胞因子的局部调节作用有关[50]。Breslavsky等[51]给予糖尿病患者高剂量维生素D补充剂治疗12个月后发现主动脉增强指数显著下降，而安慰剂组无明显变化。Sluyter等[52]将名成年受试者随机分组进行大剂量维生素D或安慰剂治疗1年，在伴有VDD的干预组受试者中观察到脉搏波速度和增强指数等动脉硬度指标显著降低。相反，另一些研究结果显示补充维生素D并未改善血管危险因素或预防缺血性卒中。Yiu等[53]的研究显示，2型糖尿病患者补充维生素D12周后血清25(OH)D和血清离子钙浓度显著增高，血清甲状旁腺激素浓度显著降低；尽管如此，维生素D补充剂并未改善血管功能，包括FMD、循环内皮祖细胞和臂踝脉搏波速度，高敏C反应蛋白、氧化应激标记物、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白以及糖化血红蛋白水平与安慰剂组也无显著差异。Tomson等[54]在名英国老年人中进行的一项随机对照试验显示，虽然补充维生素D会增高12个月后血浆25-(OH)D浓度，但对平均血压、心率或动脉硬度均无显著影响。另一项随机对照试验表明，补充维生素D3与安慰剂相比不会改变卒中或心血管意外死亡的发生率[55]。最近报道的几项汇总分析结果也提示补充维生素D对内皮功能无改善[56,57]。一项汇总分析甚至发现补充维生素D会显著增高收缩压和低密度脂蛋白胆固醇水平[58]。另外几项汇总分析也未能证明补充维生素D对血压[59]、脉搏波速度和增强指数[60]以及降低卒中风险[61]的影响。3　维生素D与缺血性卒中治疗维生素D通过多种途径参与神经保护作用，包括抗氧化、调节免疫反应、调节钙稳态、抑制促炎性细胞因子和解毒机制[62,63,64,65]。1，25(OH)2D3是维生素D3的活性代谢产物，它能增强神经元谷胱甘肽代谢，从而保护神经元免受氧化变性过程的影响。此外，它还可调节神经元细胞内和细胞外Ca2＋浓度，从而减少Ca2＋超载引起的毒性[66]。维生素D可刺激神经生长并上调几种对生长至关重要的神经营养素因子的合成，改善神经发育和功能[2,67]。维生素D还参与了基因转录水平的神经生理调控，可调节多种神经递质，包括乙酰胆碱和多巴胺[68,69]。此外，活化的维生素D能抑制脊髓和脑组织中的诱导型一氧化氮合酶表达[70]，高一氧化氮水平被认为参与了炎症性疾病的发展过程[71]，而炎症反应是卒中后神经损伤的重要病理生理学过程。同时，维生素D可抑制促炎性细胞因子的产生，如白细胞介素(interleukin,IL)-6和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α[72]，进而影响卒中进展过程。缺血性卒中后谷氨酸浓度升高，是卒中后神经损伤的重要原因之一。VDR被认为通过靶基因上的特异性DNA反应元件调节基因表达来介导活化维生素D的不同生物学作用。原位杂交分析显示，VDRmRNA染色阳性细胞大量存在于小鼠大脑皮质、海马和小脑皮质的富含神经元区域；长期维生素D3治疗可增加培养的大鼠皮质神经元中微管相关蛋白-2、生长相关蛋白-43和突触蛋白-1的表达，表明维生素D3在神经元的分化和成熟中具有营养作用；应用维生素D3长期治疗可通过上调VDR表达保护培养的皮质神经元，减少谷氨酸引起的神经元死亡[73]。另一些动物研究也提供了维生素D在脑缺血后发挥抗炎及神经保护作用的证据。例如，模型制作前8d开始口服1，25(OH)2D3治疗可使MCAO大鼠最终梗死体积缩小[74]，其机制与下调促炎性介质IL-6、IL-1β和IL-23a表达相关[75]，提示给予维生素D补充剂可在脑缺血再灌注损伤中发挥急性抗炎作用。另有实验表明，1，25(OH)2D3治疗对缺氧性脑损伤诱导的血脑屏障破坏具有保护作用[76]。维生素D还可协同孕激素在糖氧剥夺的原代培养皮质神经元模型和短暂性MCAO模型大鼠中发挥神经保护作用，其机制与激活脑源性神经营养因子、细胞外调节蛋白激酶及其特定受体TrkB的广泛表达、上调抗细胞凋亡因子Bcl-2、裂解胱天蛋白酶-3以及抑制核因子-κB表达等途径有关[77]。Gupta等[78]将基线血清25(OH)D75nmol/L的53例急性缺血性卒中患者随机分为2组，一组接受常规护理，另一组在常规护理基础上补充维生素D和钙剂。随访6个月后发现，干预组转归良好(改良Rankin量表评分0～2分)的患者比例和生存概率均显著更高。印度的一项非盲对照研究显示，接受肌肉注射维生素D的急性缺血性卒中患者3个月后临床转归出现显著改善[79]。王凯等[80]将94例伴有VDD的青年急性缺血性卒中患者随机分为干预组和常规治疗组，干预组每日口服阿法骨化醇0.5μg。随访1年发现，干预组转归良好率(82.98%对63.83%；P=0.)和血清25(OH)D水平[(85.83±10.53)nmol/L对(39.10±11.18)nmol/L；P0.]均显著高于常规治疗组，而且无明显不良反应。一项动物实验给成年雌性大鼠喂食VDD饮食8周，然后制作MCAO模型，结果显示VDD饮食组动物的皮质和纹状体梗死体积较对照组显著增大，且行为障碍比对照组更严重；不过，在脑缺血后4h及之后每24h注射补充维生素D并未缩小梗死体积和改善行为功能[38]。因此，虽然上述研究提示维生素D补充治疗可能改善卒中转归，但仍有不支持的研究结果，故尚需进行更多大样本随机对照试验进一步证实补充维生素D对缺血性卒中患者的益处。4　结语现有的研究显示，VDD与缺血性卒中发病风险、严重程度及功能转归均相关，但因果关系尚不确定。对于补充维生素D能否起到预防和治疗缺血性卒中的作用，目前的研究结果仍然存在矛盾，可能与实验设计、标本采集、维生素D补充剂剂型和剂量选择等因素有关。维生素D可能通过某些病理生理学机制确实有助于预防卒中或促进卒中后恢复，也有可能只是更复杂过程的间接标记物，仅能反映健康状况不佳。不管怎样，期待更多、更加合理的动物实验及临床研究来解答这些疑问。转自：神经科空间预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇