雌激素维生素D和骨形态发生蛋白质与骨质

本文原载于《中华解剖与临床杂志》年第1期

骨质疏松症是目前全球影响老年人健康的主要疾病之一，死亡率高[1]。研究显示，心脑血管系统疾病和骨质疏松密切相关[2,3]。引起骨质疏松症发生的病因有多方面，包括雌激素、维生素D水平下降等，这些因素也与心脑动脉钙化相关[4]。此外，血管钙化和骨质疏松症受骨保护素(osteoprotegerin,OPG)、脂联素、骨形成蛋白、骨桥蛋白等多种骨代谢调节因子调控，均在血管钙化和骨质疏松症的发生、发展进程中发挥重要作用[5]。本文中，笔者拟对雌激素、维生素D缺乏在这两种疾病发生中的相关性，以及骨调节蛋白在两种疾病发生中的作用机制，加以总结，现综述如下。

1　雌激素缺乏与骨质疏松症和心脑动脉钙化的关系

研究显示，雌激素缺乏不仅是骨质疏松的一个重要的危险因素，也是心脑动脉钙化的危险因素之一[6,7,8,9,10]。

1.1　雌激素缺乏与骨质疏松症发生的关系

雌激素是抑制破骨细胞的重要激素，对预防骨质疏松症有重要作用。绝经后妇女雌激素水平迅速下降引起破骨细胞分化加快、促进破骨细胞形成，导致骨转换率高，加快骨量丢失。一项雌激素对绝经4年、年龄40～60岁妇女骨折影响的研究显示，采用雌激素治疗2年后，治疗组骨密度比对照组明显增加，证明雌激素对绝经早期妇女的骨密度下降有治疗作用[6]。Gambacciani等[7]研究证明，雌激素可以减缓成骨细胞凋亡，并且促进破骨细胞凋亡。雌激素缺乏性骨质疏松症的发生是一个复杂的病理过程。研究显示，雌激素减少时，破骨细胞数量减少，分泌的骨保护素降低，从而增加了核因子κB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuclearfactorκBligand,RANKL)激活破骨细胞的活性，并抑制破骨细胞的凋亡，从而导致骨稳态失衡和骨量丢失[8]。

1.2　雌激素缺乏与动脉钙化发生的关系

心脑动脉钙化与骨形成在许多方面存在着相似的复杂的发生机制。雌激素在心血管系统具有舒张血管、抗炎及抗增殖效应，并能预防绝经后妇女心血管疾病的发生。Manson等[9]对例绝经后妇女进行研究，观察组给予雌激素0.mg/d，对照组给予安慰剂，平均治疗7.4年；结果显示，同安慰剂组相比，雌激素替代治疗组冠状动脉钙化评分明显降低，该研究结果表明，雌激素替代治疗可显著降低冠状动脉钙化斑块的发生、发展。体外实验证实，雌激素可以抑制血管平滑肌细胞的增殖，使血管平滑肌细胞可以分化为成骨表型样细胞，导致血管钙化的发生[10]。雌激素可以下调TNFα的表达，TNFα可以促进血管平滑肌细胞转变成骨表型样细胞。因此，雌激素水平下降时不能抑制TNFα对血管平滑肌细胞的作用，导致基质和钙化斑块在血管组织中沉积增加。另外，已有研究证明雌激素通过调控OPG/RANK/RANKL细胞因子信号传导途径，从而抑制血管钙化的发生[11]。

2　维生素D缺乏与骨质疏松症和心脑动脉钙化的关系

维生素D缺乏影响人体对钙的吸收，引起高骨转换率，导致骨质疏松和骨折风险增加；同时，也有证据显示维生素D缺乏与心血管系统疾病的发生也有密切联系[12]。

2.1　维生素D缺乏与骨质疏松症发生的关系

维生素D对骨骼健康起到重要的作用，缺乏维生素D时肠道对钙的吸收进一步减少，刺激血中甲状旁腺激素升高，刺激成骨细胞激活和前破骨细胞分化为成熟的破骨细胞，从而导致骨骼中矿化的胶原基质的溶解，引起骨量减少与骨密度降低。有研究显示，补充维生素D可以减少骨质疏松或脆性骨折的发生[13]。美国临床中心进行了一项前瞻性队列研究，在外伤性骨折的中年妇女中，使用液相色谱－串联质谱法检测血清25(OH)D，结果发现血清25(OH)D水平与外伤性骨折密切相关，补充维生素D对促进外伤性骨折的愈合可能是有效的[14]。笔者认为，维生素D与骨质疏松症、骨质疏松性骨折之间的关系，以及补充维生素D在预防骨质疏松症和骨质疏松性骨折中的作用，还需进一步研究。

2.2　维生素D缺乏与心脑动脉钙化发生的关系

研究证实，维生素D水平正常者较维生素D缺乏者冠状动脉钙化的发生率明显增高[15]。Okano等[16]在研究维生素D的浓度与颈动脉钙化斑块之间的关系时发现，糖尿病组较对照组的血清维生素D水平低，而颈动脉钙化斑块多。有学者认为，补充维生素D可以减轻血管钙化和改善心功能，但维生素D是直接作用于血管平滑肌细胞和心肌细胞，还是间接通过调节钙代谢从而影响颈动脉钙化斑块的形成，尚不清楚[17]。还有研究显示，维生素D缺乏能够降低动脉血管壁炎症激活因子核因子κB的活性及血管平滑肌细胞钙离子通道、肾素－血管紧张素－醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RASS)活性的调节功能，同时增加肾素－血管紧张素系统(rennin-angiotensinsystem,RAS)活性，泡沫细胞形成增多，导致血管动脉粥样硬化和钙化[18]。

3　骨形成相关蛋白与骨质疏松症和心脑动脉钙化的关系

一些学者在动脉钙化斑块中发现了多种骨基质蛋白和成骨细胞标志物，如OPG、脂联素、骨形成蛋白、骨桥蛋白[19,20,21,22,23,24]。动脉钙化的本质过程是血管细胞向成骨样表型细胞的转化和血管组织向骨组织的转化。研究表明，一些骨形成相关蛋白和调节因子参与骨质疏松和血管钙化的发生发展[25,26,27,28,29,30,31]。

3.1　骨形成相关蛋白与骨质疏松症的关系

3.1.1　OPG与骨质疏松症的关系

Xie等[19]在中国女性骨质疏松症危险性的研究中发现，骨质疏松症的增加与血清OPG的升高有关。OPG可以与RANK竞争结合RANKL，阻断破骨细胞的分化及成熟，通过OPG/RANKL/RANK系统调节骨代谢，抑制破骨细胞的形成，从而阻止骨质疏松症的发生。有学者使用双能X线(dualenergyX-rayabsorptiometry,DEXA)骨密度仪检测例绝经后妇女腰椎、股骨颈和全髋部骨密度，结果显示，OPG易感基因相关位点突变可以影响绝经后妇女骨密度和促进骨质疏松症的发生[20]。

3.1.2　脂联素与骨质疏松症的关系

有研究表明，脂联素与腰椎和股骨颈的骨密度存在显著负相关[21]。还有研究证实，脂联素能够介导破骨细胞骨吸收影响骨代谢，可以成为反映骨代谢状态的新型预测因子[17,22]。脂联素在调节骨代谢、骨密度方面发挥作用，但其具体机制尚不清楚。

3.1.3　骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)与骨质疏松症的关系

BMP属于转化生长因子β超家族成员，是成骨细胞分化的重要调控因子。BMP-2和BMP-4能够诱导动物或人体间充质细胞向成骨细胞分化。BMP通过上调骨代谢过程中的重要转录因子，如核结合因子α亚单位1发挥促进成骨细胞的分化作用。BMP-2可促进骨形成相关基因的表达，在骨代谢微环境中，其主要影响成骨细胞分化。Dincel等[23]研究血清BMP水平与骨质疏松性髋部骨折的关系，结果显示，BMP-7的测量可以作为判断骨质疏松性骨折严重程度的生化指标，其在体内水平的升高是创伤后自我适应的保护，可以减少骨折的严重程度。

3.1.4　骨桥蛋白与骨质疏松症的关系

骨桥蛋白是一类沉积在骨组织胞外基质中与羟基磷灰石和钙结合的糖蛋白。前成骨细胞、成骨细胞及破骨细胞均可表达骨桥蛋白。在骨组织中，骨桥蛋白抑制羟基磷灰石结晶的生长并通过与破骨细胞表面整合素αvβ3受体和CD44受体结合，刺激破骨细胞的骨吸收活性。Fodor等[24]研究证实，绝经后妇女血清骨桥蛋白水平升高与骨密度降低、骨质疏松性椎体骨折的发生密切相关。

3.2　骨形成相关蛋白与心脑动脉钙化的关系

3.2.1　OPG与心脑动脉钙化的关系

近年来的研究发现，OPG也是血管钙化发病机制中的重要调控分子，OPG是破骨细胞形成抑制因子，在骨组织和血管壁均有表达；OPG相对缺乏时其对RANKL/RANK系统的抑制作用消失，促进血管钙化的发生[25]。Callegari等[26]研究发现，向敲除OPG基因和载脂蛋白E基因的小鼠移植含OPG基因的骨髓后，能够显著减小血管壁钙化病灶和抑制血管壁钙盐沉积。研究显示，血清OPG缺乏是心脑动脉粥样硬化钙化斑块发生的独立危险因素[27]，但其确切的机制仍有待进一步明确。

3.2.2　脂联素与心脑动脉钙化的关系

脂联素抑制单核细胞在血管内皮细胞表面的黏附，抑制泡沫细胞形成，进而预防动脉钙化的形成。研究发现，血清脂联素水平与动脉粥样硬化钙化斑块风险呈负相关[28]。另外有研究也表明，高血清脂联素水平与急性脑卒中的发生和脑动脉粥样硬化钙化斑块的形成呈负相关[29]。

3.2.3　BMP与心脑动脉钙化的关系

研究发现，在动脉粥样硬化斑块内皮细胞、泡沫细胞和血管平滑肌细胞中，BMP-2、BMP-4表达升高[30]。血管内皮细胞分泌BMP-2增多，不仅是RANKL引起血管钙化的重要分子机制，还对血管平滑肌细胞BMP-4的表达有促进作用，可引起血管中膜钙化。小鼠遗传增益和损失功能实验也表明，BMP在动脉粥样硬化和血管钙化病灶中表达增强，而向小鼠注入BMP抑制剂后上述病灶得到了显著抑制[31]。Takano等[32]发现，一些能够诱发心血管系统疾病的危险因素，例如氧化应激、过氧化低密度脂蛋白以及TNF-α，可上调血管内皮细胞BMP表达。这些研究提示BMP可能参与心脑血管动脉钙化斑块的形成过程。

3.2.4　骨桥蛋白与心脑动脉钙化的关系

骨桥蛋白在动脉钙化斑块形成过程中的作用机制尚不清楚。有研究发现，动脉钙化斑块的形成机制与骨桥蛋白调节骨矿化的作用相似，骨桥蛋白通过其精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸序列直接与羟基磷灰石晶体表面结合，从而抑制动脉钙化斑块的形成[33]。Speer等[34]分离骨桥蛋白基因敲除小鼠平滑肌细胞体外培养诱导钙化，发现骨桥蛋白基因敲除的平滑肌细胞较正常平滑肌细胞诱导钙化增多，提示平滑肌细胞分泌的内源性骨桥蛋白是血管钙化重要的抑制因子，可抑制血管壁钙化。

4　展望

随着我国人口老龄化进程的加速，骨质疏松与心血管疾病发病率也将不断增加；因此，对骨质疏松与心脑动脉钙化斑块形成之间的病理生理机制的研究，对这两类老年疾病的诊断、预防和治疗都是非常重要的。影响骨质疏松症与心脑动脉钙化的危险因素很多，包括遗传因素[35]、环境与生物学因素[36]，以及肥胖、高脂血症、糖尿病等相关疾病。这些因素有些已被证明与骨质疏松症与心脑动脉钙化发生的密切相关，但是相关机制需要进一步研究。

“参考文献略”

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