维生素D缺乏与不良妊娠

（一）、维生素D概述

维生素D：脂溶性维生素--“D激素”，基本化学结构：胆固醇维生素D：表皮中的7-脱氢胆固醇，经紫外线照射合成，其次，食物(深海鱼、蘑菇)等，又称“阳光维生素”维生素D2（麦角固醇）与维生素D3（胆骨化醇）为无活性形式体内有25(OH)D（储存形式）和1,25(OH)2D（2次羟化）

(三）维生素D的经典生理功能

1.调节钙磷代谢，有利于骨骼矿化促进肠道对钙、磷的吸收促进肾小管内钙重吸收2.直接作用于成骨细胞间接作用于破骨细胞，影响骨形成和骨吸收维持骨组织与血液循环中钙、磷平衡

维生素D在妊娠中的作用

随着研究不断深入，不再停留于VD对骨骼和钙磷的调节VD还具有免疫调节、抑制炎症、预防心血管、预防肿瘤、治疗自闭症、延长寿命等作用大量临床研究显示，VD在妊娠中的作用尤为突出

二、维生素D缺乏的风险因素与筛查

(一)维生素D缺乏的现状

VD缺乏是一个全球性问题，影响约1亿人（不同种族和年龄）亚洲、中东、非洲和拉丁美洲的孕妇VD缺乏发生率最高大量临床研究：不良妊娠患者普遍存在VD/VDR缺乏

（三）孕妇免疫功能

妊娠是一种半同种异体移植：胎儿可被看做半移植物而被母体排斥；随着胎儿生长，其自身的免疫系统也逐渐建立，对母体产生免疫排斥为维持妊娠，母体免疫发生明显变化：Th1型向Th2型转变，体液免疫占优势，同时机体处理感染能力减弱，对某些感染/自身免疫疾病易感。

（三）母儿维生素D代谢特点

早孕期，孕妇活性VD增多约2-3倍机制：早孕期胎盘和蜕膜细胞1α-羟化酶表达增加，活性VD产生增多胎盘对编码24-羟化酶的CYP24A1基因启动子区域特异性甲基化，使得24-羟化酶的表达减少，活性VD分解减少两因素共同作用，使孕妇活性VD水平升高妊娠期间，母体活性VD可垂直到达胎儿体内，几乎是胎儿VD唯一来源。

三、维生素D与不良妊娠

（二）维生素D对妊娠的免疫调节作用

VD对妊娠免疫调节作用活性VD与VDR结合后诱导VDR与视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，调节DNA转录，发挥生物学功能几乎所有的免疫细胞：巨噬细胞、活化T细胞及DC都表达VDR和1-α羟化酶，作用于循环中的25-OH-VD生成活性VD，作用于核内VDR，发挥作用（三）维生素D在固有免疫中的作用VD对单核/巨噬细胞和抗微生物肽（固有免疫的主导者）的作用VD介导单核细胞分化为巨噬细胞（GM），刺激GM产生PG-E2，下调粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的表达，抑制MG分泌细胞因子和趋化因子VD直接调节抗微生物肽表达，上调抗菌肽（CAMP）和β-防御素2的表达，从而调节固有免疫应答反应（三）维生素D在固有免疫中的作用VD对树突状细胞(DC)的调节作用：DC是体内最强大的专职抗原递呈细胞（APC）。VD能够抑制GM-CSF和IL-4诱导的单核细胞来源的DC分化和成熟，保持未成熟的表型，抑制IFN-γ和IL-12的分泌，增加IL-10的分泌，间接抑制Th1反应VD使DC成熟受限、诱导DC处于免疫耐受，防止过度刺激T细胞反应

（四）维生素D在适应性免疫中的作用

VD对T细胞的调节VD活化T细胞分化，减少IL-2和IFN-γ的分泌，抑制Th1细胞反应；增加IL-4、IL-5和IL-10分泌，促进Th1向Th2转化VD抑制T细胞增殖，抑制细胞因子分泌，调节趋化因子受体（CCR10）表达，激发VDR信号转导途径VD抑制T细胞分泌促炎因子:IL-17和IL-21，抑制Th17细胞反应VD诱导Treg细胞分化,可能是连接VD和适应性免疫的重要机制

（四）维生素D在适应性免疫中的作用

VD对B细胞的调节VD调节Th细胞，间接调节B细胞，抑制活化B细胞增殖和Ig产生VD不仅抑制活化B细胞的增殖，还可以诱导活化B细胞的凋亡，调节B细胞VDR，1α-羟化酶和24-羟化酶的表达

（八）VD缺乏与胰岛素抵抗/妊娠糖尿病相关

VD不足与GDM相关的可能机制VD缺乏直接抑制胰岛素分泌VD增加胰岛素敏感性VDR基因多态性与2型DM的发生有关：ApaI（rs）、TaqI(rs)GDM患者存在低强度慢性炎症：高糖状态下TNF-a、IL-6的等炎症因子增加炎症激活，干扰正常代谢，破坏胰岛素信号转导，加重IR

（九）VD缺乏与辅助生殖失败有关

辅助生殖失败按患者卵泡液及血清中25-OH-VD水平，50nmol/L与25-50nmol/L组均较25nmol/L组，胚胎种植率及临床妊娠率增高妊娠组血清及卵泡液中VD均较未妊娠组增高:不孕患者普遍存在VD缺乏，IVF-ET患者妊娠率下降可能与VD缺乏有关

（九）VD缺乏与辅助生殖失败有关

检索43篇文章,其中8篇符合纳入标准。一项研究:VD水平与ART结局之间存在负相关关系,两项研究显示没有关联。其余五项研究:补充足够的VD后,ART结局得到改善

（九）VD缺乏与辅助生殖失败有关

通过影响子宫内膜容受性影响IVF—ET妊娠结局：VD影响子宫内膜容受性的调控因子分泌蛋白及核转录因子（同源框基因HOXAlO和HOXAll）在子宫内膜上的表达二者在胚胎植入窗期呈高表达VD的补充增加HOXA10mRNA和蛋白质的表达通过降低蜕膜化T细胞的活性及减少细胞因子、IL一1／6、TNF一α的合成来影响子宫内膜的容受性及胚胎种植过程Rudick等比较了亚洲和非亚洲地区不孕症患者，发现非亚洲地区患者更易VD缺乏，妊娠率下降---种族差异四、维生素D的补充

据年美国医学研究所（IOM）指南和年美国内分泌学会指南

1、1-70岁每日VD摄入量为IU2、妊娠或哺乳期女性摄入量每日为IU—年美国妇产学会推荐3、对于VD不足或缺乏的女性，每周补充IU，共8周后给予IU/天~IU/天维持，直到血清VD水平30ug/ml

编辑：陈蕾

初审：刁瑞英

审核：汪丽萍

汪丽萍：医院生殖医学科主任，博士后导师

擅长：重复性流产（RSA）、反复胚胎不着床（RIF）、生化妊娠、多囊卵巢综合症（PCOS）、子宫内膜异位症、黄体功能不足、免疫性不孕、原发性闭经、高泌乳素血症/闭经溢乳综合征、低促性腺素性功能减退症（HH）、薄型子宫内膜、不明原因不孕、早发性卵巢功能不全（POI）、卵巢低反应等不孕不育疾病的诊治，及卵巢过度刺激综合征（OHSS）、静脉血栓预防等并发症的处理。研究方向为卵子发生和POI分子机制探讨、脐带间充质干细胞治疗早发性卵巢功能不全的研究。

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