ResearchSquare肾移植者V

维生素D与肾移植急性排斥反应关系的系统评价和Meta分析研究

作者：巴博尔医科大学MohammadMirzakhani等

摘要

背景介绍：维生素D(VitD)缺乏与多种疾病有关，如多发性硬化症、类风湿性关节炎、呼吸道感染等。在移植领域(肾移植)，有研究报告称，VitD缺乏的患者发生急性排斥反应的几率增加，但其他研究并没有显示出这种几率。另一方面，由于VitD是一种调节因子，可以减少炎症反应，因此，了解它在移植中的确切作用可能有助于这些患者的耐受状况。

研究方法：通过PubMed、Scopus、Embase、ProQuest、WebofScience和GoogleScholar等电子数据库搜索符合条件的研究。总的来说，本荟萃分析纳入了14项研究，共4,名患者。关于方法的异质性，我们选择了随机效应组合模型。此外，本研究选择OR作为效果大小。

结果：在结合14项研究后，我们发现VitD缺乏组患者与VitD充足组患者相比，发生急性排斥反应的几率增加了82%，这种影响是显著的（OR1.82；95%置信区间[CI][1.29，2.56]；I2=52.3%）。并且，关于狭窄的CI，它可以是一个结论性的结果。研究质量和性别变量是主要研究中结果不一致的主要来源。此外，使用元回归，我们表明VitD缺乏（与患者的估计肾小球滤过率（eGFR）无关）增加了急性排斥的机会。

结论：由于VitD对免疫细胞有明确的调节作用，因此移植前后几天患者的VitD状态正常可以降低急性排斥的风险。

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1.引言

维生素D(VitD)是一种脂溶性类固醇，它通过调节钙和磷酸盐的代谢参与骨骼健康。维生素D是皮肤暴露于太阳紫外线照射后产生的，也可以从饮食或维生素补充剂中获得。胆钙素(D3)和麦角钙素(D2)是VitD的两个主要来源，VitD需要经过两个步骤的羟基化才能具有生物活性。第一步羟化是在肝脏中进行的，D2和D3经过第一步羟化后，转化为25-羟基维生素D，它是循环中VitD的主要类型，半衰期为2-3周，常规测定VitD状态。第二次羟化是在肾脏中通过细胞色素P-α羟化酶CYP27B1进行，从而产生VitD的活性形式，即1,25-二羟基维生素D。

VitD是免疫系统的重要因子，因为它的受体在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和活化淋巴细胞上表达。25-羟基维生素D可与所述免疫细胞上的受体结合并转化为1,25-二羟基维生素D，然后，1,25-二羟基维生素D可增加抗菌肽的产生，如Cathelicidin和Defensing。

相反，VitD对DCs和T/B淋巴细胞的影响是调节性的。DCs和T/B淋巴细胞是主要的免疫细胞，启动受体对异体移植的免疫反应（3）。VitD可减少T辅助细胞1（TH1）和TH17的炎症细胞因子，增加TH2和调节性T细胞（Tregs）的抗炎症细胞因子。此外，VitD还能减少B淋巴细胞的增殖、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）。VitD的另一个重要调节作用是对DCs的调节。DCs是启动和刺激T细胞对异体移植的非常关键的细胞。VitD可以通过减少主要组织相容性II类（MHCII）和共刺激分子来降低DCs的抗原呈递能力。VitD对免疫系统的这些调节作用可能有助于改善异体移植的功能，降低异体移植排斥的风险。

VitD缺乏（VitD＜20ng/ml）与多种免疫和非免疫性疾病和紊乱有关，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、呼吸道感染、囊性纤维化、心血管和血液病。此外，在移植领域(肾移植)，一些研究报告称VitD缺乏会显著增加急性排斥的风险，而另一些研究则没有指出这种风险。由于VitD缺乏在肾移植受者中比一般人群更常见，而VitD浓度与急性排斥反应之间的关系并不一致，我们的研究旨在进行首次系统性回顾和荟萃分析，以明确VitD缺乏的患者是否更容易发生急性排斥反应。

2.方法（略，参见原文）

3.结果（略，参见原文）

4.讨论

共有14项研究，4,名肾移植受者符合条件被纳入本研究。这是第一个系统性回顾和荟萃分析研究，评估了VitD浓度与肾移植受者急性排斥几率之间的关联性。关于VitD与急性排斥几率之间关系的主要研究结果并不确定。其中一些研究表明，VitD缺乏与急性排斥发生有关，但其他研究则没有。这些不同的统计结果可能是由于研究对象的不同特点造成的。因此，我们进行了不同的亚组分析，以寻找在主要研究之间观察到的统计异质性的潜在来源。

总的来说，在综合所有研究（14项研究和4,名患者）后，我们发现VitD缺乏的患者发生急性排斥反应的几率增加了82%。这个结果没有受到随机误差的影响，而且，关于狭窄的CI，我们可以得出结论，这个结果是结论性的，可以推广到更大的人群。此外，我们认为，几个变量分别降低了统计学异质性（表2）。例如，研究质量和患者性别是降低异质性的最重要因素。以低质量组为例，异质性由52.3-0.0%降低；此外，在男性患者较多的研究中，不足组和充足组的异质性分别由52.3-0.0%和5.0%降低。

研究质量和男性性别也影响了汇总效应大小。高质量的研究将急性排斥的几率从OR1.82增加到OR2.91，而低质量的研究将急性排斥的几率从OR1.82降低到OR1.41。换句话说，与低质量的研究相比，高质量的研究中VitD与急性排斥几率的关联性更高。因此，根据高质量的研究，VitD缺乏的患者发生急性排斥的几率增加了2.9倍，这是一个显著的结论性结果。

如上所述，另一个影响集合效应大小的因素是男性性别。男性患者较多的研究将集合效应大小从OR1.82增加到OR2.85，关于CI，这个结果并不确定。另一方面，男性患者较少的研究将其从OR1.82降低到OR1.65。

当VitD缺乏组或-充足组男性患者较多时，也观察到类似的结果（表2）。缺乏组男性患者较多的亚组结果是显著的，部分是结论性的。然而，充足组中男性患者较多亚组的结果是不确定的。因此，这可能意味着男性VitD缺失患者与女性VitD缺失患者相比，更容易发生急性排斥反应。

患者的年龄是影响集合效应大小的另一个因素。VitD缺乏≤47岁的患者发生急性排斥反应的几率增加2.23倍，具有显著性和部分性结论。因此，除了男性性别变量外，VitD缺乏症≤47岁的患者与VitD缺乏症＞47岁的患者相比，更容易发生急性排斥反应。

使用元回归，我们评估了eGFR对集合效应大小的影响。该分析表明，VitD缺乏的患者与他们的eGFR无关，其急性排斥的机会增加。

移植后，针对异体移植的炎症反应就会启动。由于危险信号和先天性异体识别，先天性免疫立即针对异体移植物进行激活，从而导致适应性免疫的激活。这些炎症反应对移植结果产生不利影响，可能是急性排斥的原因之一。鉴于VitD的抗炎作用（这在引言部分已经说过），VitD不缺乏（≥20ng/ml）可能会调节这种炎症，减少急性排斥的机会。

我们承认本研究有一些局限性。(i)本研究结果基于观察性研究，因此VitD对急性排斥反应的临床影响仍需通过临床试验研究来解决；然而，本研究首次提供了VitD与急性肾脏排斥反应之间关联的循证结果；(ii)由于没有足够的初级研究报告，本研究没有包括MHC错配、群体反应性抗体和冷缺血时间等变量。

5.结论

综上所述，该系统回顾和荟萃分析研究结果表明，VitD缺乏的患者发生急性排斥反应的几率增加。此外，研究质量和男性性别是主要研究中观察到的统计学异质性的主要来源。关于VitD的调节作用，以及其在降低急性排斥几率方面的作用，我们建议临床医生在移植前和移植后保持患者的VitD状态正常。

缩略语

VitD：维生素D；OR：优势比；CI：置信区间；eGFR：估计肾小球滤过率；DCs：树突状细胞；TH1：辅助性T细胞1；Tregs：调节性T细胞；IgG：免疫球蛋白G；MHCII：主要组织相容性II类；MOOS：观察研究的Meta分析；PRISMA：系统性回顾和Meta分析的首选报告项目；MESH。医学主题标题；NOS：Newcastle-Ottawa质量评估量表；IT：诱导治疗；RCT：随机临床试验。

参考文献：（略，参见原文）

本文年3月1日发表在ResearchSquare上。