从流行病学和干预研究中积累的证据呼吁应立

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德国国家癌症研究中心(DKFZ)临床流行病学和老龄化研究分部主任兼国家肿瘤治疗中心（NCT）预防肿瘤学分部主任HermannBrenner教授最新发表了补充维生素D预防COVID-19感染和死亡的综述，并呼吁立即采取行动。

COVID-19大流行对全球人类健康、卫生保健系统、公共生活和经济构成前所未有的威胁。到年12月，超过万人死于SARS-CoV-2感染[1]，北半球许多国家的每日死亡人数在年秋季迅速重新增加。有效治疗重症病例的备选办法仍然非常有限，而许多国家的重症监护需求则扩大或过度扩张。人们希望通过新研制的疫苗来应对这一流行病，但全球需要几个月的时间才能获得经证实的疗效和安全的疫苗。因此，为限制这一流行病造成的损失而随时可用的措施至关重要。根据维生素D在防止COVID-19初期呼吸道感染的影响方面作用的证据的全面调查，Grant等人建议补充维生素D，用于预防和治疗在大流行开始时已经存在的COVID-19感染[2]。

维生素D补充剂对预防COVID-19感染的潜在作用

在一项对，名英国生物库参与者的研究中，有例确认的COVID-19感染发生在年3月16日至年4月14日[3]。维生素D水平与单变量分析中COVID-19感染的风险成反比，但在多变量分析中，协变量调整后，这种关联并没有持续。相比之下，在种族和感染风险之间观察到非常强烈的关联，这些关联略有减弱，但在维生素D状态调整后仍然存在，黑人和南亚人与白人的调整赔率比率分别为5.3和2.65。然而，在这项研究中，维生素D水平是在-年测量的，即COVID-19大流行前10-14年，年维生素D状态指标可能很差。事实上，与维生素D状态有强烈而稳定联系的种族，在年可能是维生素D状态的更好代表，这或许可以解释观察到的模式。在以色列一个大型保健组织的名成员的研究中，于年2月1日至4月30日进行了COVID-19测试，并至少进行了一次之前的维生素D测量，COVID19感染和住院的低维生素D水平调整的比率为1.45（p0.）和1.95（p=0.），[4]。

然而，在这项研究中，低维生素水平的阈值相当高（25（OH）D30ng/mL），低维生素D组包括85%的人口。维生素D水平不足对健康的影响在维生素D不足（25（OH）D20ng/mL）或缺乏症（血浆25（OH）D12.5ng/mL）[5]中常见，因此，通过彻底的剂量反应分析来补充这些分析是最大的意义。在美国，名患者中，对此类剂量反应关系进行了评估（6]）在这个群体中，观察到循环25（OH）D水平与SARS-CoV-2积极性之间有明确的反向关系。当血清25（OH）D水平达到55ng/mL时，SARS-CoV-2的风险持续下降。这种关系受纬度、种族、性别和年龄范围影响。此外，对伊朗名住院病人和对照的名卫生保健工作者的横截面研究也不断报告了维生素D水平和COVID-19感染之间的反向关联[8]。最后，一项包括20个欧洲国家的生态学研究也报告了维生素D与COVID-19感染的均值与死亡率之间的负相关关系[9]。

维生素D补充剂对预防COVID-19感染严重疾病和死亡过程的潜在作用

医院最近对名诊断和治疗COVID-19的患者进行临床队列研究，结果显示，与维生素D缺乏症患者相比，在年龄、性别进行多变量调整后，侵入性机械通气或死亡（主要终点）的患者的死亡率降低了80%以上，维生素D水平充足的患者死亡率降低了90%以上[10]，表明该群体中近90%的死亡与维生素D不足[11]统计上有关。

在希腊接受重症监护病房的30名患者中，维生素D水平低于中位数的患者死亡率同样上升（28天死亡率5/15对0/15，p=0.01）[12]。在法国最近的研究中[13]，医院住院14天内出现严重病患和死亡的风险比没有维生素D补充的患者低90%以上（n=29）。尽管病例数量有限，但强关联在统计上显著，在对混淆者进行多变量调整后仍然存在。在COVID-19诊断后接受维生素D补充剂的患者中、统计上无显著结果。在同一组[14]的另一项准实验研究中，57名疗养院居民中，82.5%在怀疑或诊断COVID-19后一周内或上个月接受了补充维生素D。

尽管病例数较小，但该关联具有很高的统计显著性，调整后的危险比（95%CI）为0.11（0.03–0.48）。意大利一家疗养院的名居民的实验表明补充维生素D同样与COVID-19大流行期间死亡率显著降低有关[15]。英国最近报告了迄今为止最大的"准实验研究"[16]，共对名接受COVID19医院的参与者进行了研究，其中人（16.0%）接受维生素D的助推疗法（胆钙化醇，在7周内给与，IU）。医院的名患者中，胆钙化醇助推疗法与COVID-19死亡率的显著降低风险相关，在调整多个潜在混淆剂后，其比率比（95%CI）为0.13（0.05~0.35，p0.）。这医院的名患者的验证组（奇数比0.38，95%CI0.17~0.84，p=0.）被重复。

在最近发表的来自印度的随机安慰剂对照试验[20]中，高剂量口服胆钙化醇补充剂（每天60，IU，无症状或轻度症状SARS-CoV-2RNA阳性维生素D缺乏（25（OH）D20ng/mL）个体非常有效地克服了维生素D缺乏症（p0.），增强的SARS-CoV-2病毒清除（p=0.），并降低纤维蛋白原水平（p=0.）。其他炎症标记未发现显著差异。在圣保罗的两个中心（医院医院）进行的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中，巴西涉及名患有严重COVID-19（例维生素D缺乏症）的住院患者，单剂量，IU的维生素D3补充剂同样安全有效，可增加25（OH）D水平[19、21]。

正在进行的试验

及时进行、完成和出版更多设计良好的研究，包括（但不限于大规模随机临床试验）对于更充分地探索和界定维生素D补充剂在预防COVID-19感染的发生和严重过程中的作用至关重要[22]。目前正在进行几项大规模试验，主要结果预计将在年一段时间公布。一些主要试验的主要特点概述如下。

CORONAVIT,在英国进行的开放标签第3阶段随机临床试验，调查实施测试和治疗方法以纠正次优维生素D状态是否导致COVID-19和其他急性呼吸道感染的风险和/或严重程度降低[23]。试验于年10月27日开始，旨在招募6名英国居民，≥16岁。25（OH）D30ng/mL的干预组参与者每天获得IU或3IU胆钙化醇的剂量，而对照组则获得护理标准（国家建议为IU/天维生素D）。主要终点是参与者在6个月内至少经历一次医生诊断或实验室确认的急性呼吸道感染的比例。辅助终结点包括多个特定于COVID-19的终结点，如出现抗原检测阳性COVID-19、血清转换至SARS-COV-2、因COVID-19需要住院治疗、需要通气支持的COVID-19住院、COVID-19死亡，以及其他或更通用的终点死亡。

在西班牙科尔多瓦的COVIDIOL试验中，有76名参与者的试验研究[18]，涉及名18-90岁诊断患有COVID-19的患者，以及与炎症性胸膜排泄相容的放射学图像[24]。干预组接受最好的可用治疗加上口服维生素D，而对照组仅接受最佳可用治疗。主要终点是ICU入院和28天内死亡。次要终点包括，从症状发作到常规住院病人出院的时间，通过机械通气进入ICU的时间，以及机械通气消除之前的时间。

CoVitTrial实验,在法国进行的多中心随机试验，招募了名65岁或以上的65岁高危患者，他们被诊断患有COVID-19感染，并在住院或咨询或疗养院中出现[25]。试验比较了单一高口服剂量的维生素D（，IU）与单一低口服剂量的维生素D（50，IU）。主要终点是任何原因的死亡在包含和干预后14天。次要终点包括，在28天内因任何原因死亡，以及根据世界卫生组织（WHO）COVID-19临床改善序号的变化，在14天和28天内进行临床推演。

在美国进行一项务实的、集群随机的维生素D双盲试验（COVID-19（VIVID）试验，全国共例），通过社交媒体在全国范围内招募名新诊断患有COVID-19的患者，以及一名亲密的家庭接触者（1名接触者）。参与者被随机化给与维生素D（第1天和2天IU/天，然后3IU/天）或安慰剂1：1的比例[26]。时间为4周。新诊断个体的主要结果为住院和/或死亡率的发生。主要次要结果包括病例中的症状严重性分数及其亲密家庭接触者感染（血清转化）状态的变化。将评估维生素D25（OH）D水平的变化，并探讨它们与研究结果的关系。

公共卫生与临床影响

维生素D不足和缺乏在许多国家，特别是在老年人中普遍存在，甚至在COVID-19大流行之前就呼吁采取公共卫生行动[27]。随机对照试验（RRT）已显示出维生素D补充剂在预防各种不良健康结果（如臀部骨折、急性呼吸道感染或癌症死亡）方面的有效性和安全性[28[30]。因此，即使没有COVID-19大流行，广泛补充维生素D，至少对老年人和高风险群体来说，也是合理的，建议或在某种程度上实行[31]。然而，在大多数国家，维生素D水平仍然不足[27]，在疗养院居民中维生素D缺乏症的流行率仍然最高[32]，这是COVID-19感染和死亡的高危人群。年下半年，全球持续1万例新病例和20万例死亡，目前COVID-19大流行要求立即努力提高处于危险之中人群和感染COVID-19人群的维生素D状态，甚至在年春季至夏季之前。除了上述最近的流行病学证据外，维生素D补充剂对COVID19感染的风险和过程的主要保护作用得到了长期已知和成熟的维生素D分子机制的大力支持，例如其免疫调节作用，如其他地方详细概述的[2，33-37]。因此，补充维生素D可能是一种最具成本效益、最现成的工具，有可能防止数百万COVID-19感染和数万甚至数十万COVID-19死亡，同时防止卫生保健系统过度扩张，超出其既定的有益效果。

显然，应补充维生素D，以应付COVID-19大流行，但无需取代已建立的努力，如社会隔离，戴口罩，以及卫生措施，它不仅对COVID-19感染具有保护作用，也预防其他感染，如急性呼吸道感染，包括流感。虽然人们希望，广泛的疫苗接种将最终结束或至少控制目前的COVID-19大流行，但其长期安全性和有效性尚未得到证明。同时，从长远来看，维生素D补充剂应得到广泛应用，而补充维生素D对急性呼吸道感染的安全性和有效性是长期确立的，而且是一种非常低成本的措施。在没有特定禁忌症的情况下，应大力促进广大人群，特别是高危人群，或是已经明显感染COVID-19的人群，补充至4UI/天，根据年龄和性别[38，39]、体重指数或合并症等因素。尽管在最佳剂量方面仍然存在不确定性，但来自维生素D试验和其他端点的证据表明，补充最好定期进行，而不是偶尔进行高剂量的一次性治疗。对于有明显COVID-19感染的患者，在诊断后尽早开始高剂量补充。至少，这种补充将有助于减少普遍维生素D不足和缺乏的既定不良后果引起的负担，这本身就是一项巨大成就。在最好的情况下，补充维生素D可能进一步取得更大的成就，即遏制正在进行的COVID19大流行及其所有不良后果，即使在广泛接种疫苗之前和之后。因此有必要立即采取行动补充维生素D。

References1.JohnsHopkinsUniversityCoronaVirusResourceCenter.Availableonline: