维生素D 缺乏症：被忽略的几个关键问题

维生素D系人体必需的脂溶性维生素，属于类固醇衍生物范畴，其经典作用是调节钙、磷代谢、骨矿化和肌肉张力，对维持人体骨骼-肌肉单元健康起重要作用。近年来，国内外多项研究均证实维生素D缺乏在全球普遍流行，且还与糖脂代谢、血管病变、感染、癌症等骨骼外疾患关系密切。但是必须指出，目前补充维生素D纠正骨外不良终点的证据并不充分，而对于真正能从治疗中获益的骨健康结局，如何评估维生素D储备、筛查风险人群、治疗策略与随访等方面尚存在诸多问题。下面就这几个问题作一探讨。

1、筛查人群

考虑到能从治疗中获益和检测的卫生经济学，建议对下列三类人群筛查血25羟维生素D（25OHD）水平，其必要性依次递减。1）代谢性骨病。包括骨软化和骨质疏松症患者。骨软化可表现为骨、关节疼痛，压疼，肌肉疼、肌无力及蹒跚步态，已有高质量的证据表明纠正维生素D缺乏对改善营养性骨软化是必须的。另外对于骨质疏松患者，拟用强效的抗骨吸收药（唑来膦酸钠、狄诺塞麦），为了避免发生低钙血症和降低长期的骨折风险，纠正维生素D缺乏是合理的。2）维生素D缺乏相关症群。由于维生素D缺乏的症状并不特异，甚至是模糊的，确定25OHD浓度降低究竟是这些症状的原因或仅仅是一个标志（营养不良或缺乏户外活动）是困难的，但是若怀疑症状系由骨软化所致，或者伴有慢性全身疼痛，检测血25OHD作为病例评估的一部分是恰当的。3）无维生素D缺乏症状的高风险人群。包括：妊娠、哺乳的妇女；老年伴跌倒史或脆性骨折史；由于宗教或文化原因而全身遮盖或缺乏户外活动；肥胖者；伴有肝衰竭、慢性肾脏疾病、肠吸收不良综合征、原发性甲状旁腺功能亢进症、肉芽肿疾病者；服用影响维生素D代谢药物（抗癫痫药、糖皮质激素、抗真菌药等）。

2、维生素D状态的评估

维生素D代谢产物约40余种，大多数在血循环中半减期很短，临床意义甚微。25OHD是血液循环中维生素D的主要形式，经肝脏25羟化而成，主要受底物（维生素D）浓度调节，其血浆半减期达2~3周。而1，25-OHD为活性激素，其血浆半减期仅约4h，血浆浓度约为25OHD的1/．并且受血甲状旁腺激素（PTH）、钙和磷的精密调节。在某些严重维生素D缺乏时，血浆，1，25-OHD水平仍正常，甚至反而升高(如维生素D缺乏的继发性甲旁亢患者)。因此25OHD是反应体内维生素D营养和功能状况的最佳指标。

常见的25OHD测定方法有免疫学分析和高效液相色谱(HPLC)、液相色谱一质谱法(LC-MS)。后者能分别检出25OHD2和25OHD3含量，结果灵敏而准确，被认为是检测25OHD的“金标准”，但因其操作繁琐而限制了临床广泛应用。免疫法可自动化、高通量检测，市场上有多家商业化的分析系统，价格相对低廉，是临床最为广泛应用的检测方法，但应注意部分免疫分析法不能识别所有的维生素D2，尤其采用维生素D2治疗时更为明显。

3、25OHD控制目标

治疗达标是慢性疾病最广泛采用的防控策略，但最适宜的血25OHD水平尚存争议。一般认为，可通过生化标准和临床结局（骨折或跌倒）来确定25OHD最佳阈值。当循环25OHD水平足够低时，肾脏合成活性维生素D的含量减少，致肠钙吸收减少，引起血钙降低，从而导致继发性PTH分泌增多，骨量丢失。所谓最佳25OHD含量的下限应是最大程度的肠钙吸收和最大程度的PTH抑制。美国医学院（IOM）系统地分析了当前研究的临床证据，认为适宜的25OHD水平的下限为20ng/mL，但是美国内分泌学会、美国国家骨质疏松基金会、美国老年学会、国际骨质疏松基金会却认为适宜的下限应是30ng/mL。关于25OHD适宜的安全上限，IOM认为目前的研究资料不足以形成推荐，但研究表明大剂量补充维生素D（IU每年一次），引起持续增高的血25OHD含量（40ng/mL）可伴有骨折风险增加。考虑到目前检测25OHD方法的精确性，多数学者认为把25OHD控制在30~40ng/mL是可接受的。

4、治疗方案

尽管不同地区和机构维生素D的种类、剂型、单剂量有很大差异，但治疗的目标是一致的，即使用足够剂量持续纠正维生素D缺乏；缓解因缺乏所致的临床结局并达标控制；避免副作用。下面就方案中的几个关键分述如下：

4.1补充维生素D2还是D3好?

采用动物来源的维生素D3补充比植物来源的D2补充更有优势的观点尚有争议，但药代动力学研究发现，维生素D2比D3清除更快；当采用大剂量一次给药（如每月一次）时，D2比D3有更低的生物利用度，更不易达标。医院采用免疫方法检测25OHD，并不能均衡的识别D3和D2，推荐优先选择维生素D3。当采用每日给药时，D3和D2均是可行的，但要注意25OHD的测定方法。

4.2口服还是肌注给药？

尽管肌肉注射有%的依从性，但是与口服途径相比，肌注给药起效更慢；生物利用度更低；个体内变异更大，还有注射的不适，因此对大多数患者一线选择应是口服补充，仅当伴有肠道吸收不良时，保留肌注给药。

4.3固定剂量或滴定剂量方案？

25OHD水平不仅受到饮食、阳光暴露等外在因素的影响，而且还与体成分和遗传因素有关，同时上述因素亦会影响到维生素D补充剂的药代学和药效学，因此滴定策略可能比固定方案更好的纠正维生素D缺乏症。但是滴定策略需要更多的监测血25OHD水平；更多的医生-患者间交流和依从；更重要的是目前缺乏比较两种方案有效性的头对头研究证据，因此多国指南均推荐采用更简单的固定剂量策略。

4.4低剂量每日给药或高剂量间隙给药？

低剂量每日给药方案的证据主要来源于治疗骨质疏松症的临床试验。其普遍适用性因纳入人群没有更低的维生素D缺乏患者，和高的依从性并未能在社区研究中重现而受到质疑。有少量研究头对头的比较了两种方案的有效性，结果发现相同依从性的情况下，两种方案对血25OHD水平效果是相当的。晚近，有研究表明超大剂量负荷给药可增加骨折风险。鉴于此，多个专业学会均推荐对于有症状者或需用强效抗骨吸收药时，可采用负荷-维持策略，负荷量期可予以高剂量维生素D比如IU每周一次）持续数周（6~8周），维持量期每日（维生素D~IU）给药或更长间歇给药（比如IU每月一次）。对于纠正维生素D缺乏并不急迫的患者，比如口服抗骨质疏松药者，可每日给药。对于肥胖、肠道吸收不良者可能需要更大剂量给药，建议在专科人员指导下进行。

4.5不良反应

仅当血25OHD浓度88ng/mL时，维生素D中毒可表现为特征性的高钙尿症、高钙血症等生化异常。年IOM定义的安全上限为维生素D补充不超过IU/天。但必须指出，许多患者，尤其老年人常服包含维生素D的维生素、矿物质保健品，应在处方额外的维生素D前，评估保健品中的摄入量。

4.6普通维生素D和维生素D类似物如何选择？

维生素D对人体的有益作用均与25OHD水平直接相关，其骨外作用更需要充足的25OHD作为原料支持。目前市面上的维生素D制剂有普通维生素D（D2和D3）以及维生素D类似物（阿法骨化醇和骨化三醇），并无25OHD制剂出售。因此，提高血清25OHD水平的最佳途径是补充普通维生素D。

在维生素D类似物中，1-OH-D即阿法骨化醇，只需在肝脏完成25-羟化便能转换为活性维生素D，适用于肝脏功能正常但肾脏功能不全、1-羟化功能受损的患者。1,25(OH)2D在循环中的浓度很低，即使25OHD低至20ng/mL时身体也可合成足够的1,25(OH)2D，因此一般不容易发生1,25(OH)2D缺乏。而骨化三醇为直接起效的活性产物，与受体的亲和力极强，经外源性过量补充后有发生高钙血症和高尿钙的风险，所以目前有研究者仅推荐慢性肾病（3~5）期、透析或或GFR≤30ml?min-1?(1.73m2)-1的患者使用。然而，根据美国国家肾脏基金会指南，任何阶段的肾病患者的血清25OHD必须维持到30ng/mL以上，因此这些患者可能还需要加用普通维生素D。

现有的系统评价显示活性维生素D比普通维生素D在减少非椎体骨折和跌倒方面的效果有优势，但由于缺少头对头的随机对照试验，其结论还有待进一步证实。不过小剂量（0.25~1μg/天）的维生素D类似物可用于高龄、高跌倒风险伴或不伴有肝肾功能不全的患者，以快速改善症状和肌肉功能。但是在使用活性维生素D的患者中应该监测血钙，避免过量。长远来看还是需要补充普通维生素D，使25OHD达标，以发挥其抗癌、调节免疫、改善代谢的功能。

5、监测

健康个体补充维生素D~IU/天）无需监测25OHD水平。但对于维生素D缺乏者，应在起始治疗3~4月后复查血25OHD。

有效的治疗维生素D缺乏症，需补充的维生素D量取决于基线25OHD水平、个体维生素D吸收能力、肝脏将维生素D转化为25OHD的能力以及未知的基因因素。对于依从性好的患者，若按前述负荷-维持方案补充，血25OHD浓度未上升或仅轻微上升，建议查组织谷氨酰胺酶抗体，以除外麸质过敏症。

使用维生素D类似物，特别是骨化三醇的患者，用药最初三月需每月复查血钙，如血钙正常，可每3月复查一次，其后可减少复查频率。